Abemasiklib

Abemasiklib
Data klinis
Pengucapan/əˌbɛməˈsaɪklɪb/
ə-BEM-ə-SY-klib
Nama dagangYulareb, dll
Nama lainLY2835219
AHFS/Drugs.commonograph
License data
Rute
pemberian		Oral
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas45%
Pengikatan protein96,3%
Waktu paruh eliminasi18,3 jam
Ekskresi81% melalui feses, 3% melalui urine
Pengenal
  • N-[5-[(4-Etil-1-piperazinil)metil]-2-piridinil]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(1-metiletil)-1H-benzimidazol-6-il]-2-pirimidinamina
Nomor CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Ligan PDB
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.233.787 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC27H32F2N8
Massa molar506,61 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • CCN1CCN(CC1)Cc2ccc(nc2)Nc3ncc(c(n3)c4cc5c(c(c4)F)nc(n5C(C)C)C)F
  • InChI=1S/C27H32F2N8/c1-5-35-8-10-36(11-9-35)16-19-6-7-24(30-14-19)33-27-31-15-22(29)25(34-27)20-12-21(28)26-23(13-20)37(17(2)3)18(4)32-26/h6-7,12-15,17H,5,8-11,16H2,1-4H3,(H,30,31,33,34)
  • Key:UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N

Abemasiklib adalah obat untuk pengobatan kanker payudara stadium lanjut atau metastasis. Obat ini dikembangkan oleh Eli Lilly and Company dan bertindak sebagai penghambat CDK selektif untuk CDK4 dan CDK6.[4]

Obat ini ditetapkan sebagai terapi terobosan untuk kanker payudara oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada bulan Oktober 2015.[5]

Pada bulan September 2017, obat ini disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat oleh FDA untuk pengobatan kanker payudara tertentu.[6]

Kegunaan medis

Sejak September 2017, abemasiklib telah disetujui di AS untuk "orang dewasa yang memiliki kanker payudara stadium lanjut atau metastasis yang positif reseptor hormon (HR), negatif reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2) yang telah mengalami progresi setelah menjalani terapi yang mengubah hormon pasien".[6]

Dalam studi yang membandingkan fulvestrant plus abemasiklib dengan fulvestrant plus plasebo pada pasien kanker payudara, kelangsungan hidup bebas progresi dengan terapi abemasiklib rata-rata adalah 16,4 bulan, dibandingkan dengan 9,3 bulan dengan kelompok plasebo.

Efek samping

Efek samping yang terjadi pada 20% atau lebih pasien dalam penelitian adalah diare, mual dan muntah, leukopenia (jumlah sel darah putih rendah) termasuk neutropenia, anemia (jumlah sel darah merah rendah), trombositopenia (jumlah trombosit rendah), sakit perut, infeksi, kelelahan, nafsu makan menurun, dan sakit kepala.[7][8]

Interaksi

Karena abemasiklib terutama dimetabolisme oleh enzim hati CYP3A4, penghambat enzim ini (seperti ketokonazol) diperkirakan akan meningkatkan konsentrasi plasma darahnya. Sebaliknya, penginduksi CYP3A4 menurunkan konsentrasi plasma abemasiklib, seperti yang telah ditunjukkan dalam sebuah penelitian dengan rifampisin.[8]

Farmakologi

Mekanisme kerja

Seperti palbosiklib dan ribosiklib, abemasiklib menghambat enzim siklin-dependent kinase 4 (CDK4) dan siklin-dependent kinase 6 (CDK6).[8] Enzim-enzim ini bertanggung jawab untuk memfosforilasi dan dengan demikian menonaktifkan protein retinoblastoma, yang berperan dalam perkembangan siklus sel dari fase G1 (celah pertama) ke fase S (sintesis).[9] Memblokir jalur ini mencegah sel berkembang ke fase S, sehingga menginduksi apoptosis (kematian sel).[8] Analisis in vitro menggunakan lini sel kanker, dilaporkan bahwa abemasiklib menginduksi kematian sel non-apoptosis yang ditandai dengan pembentukan vakuola sitoplasma yang berasal dari lisosom. Hasil ini menunjukkan bahwa mungkin terdapat mekanisme kerja selain penghambatan [[kinase yang bergantung pada siklin}].[10]

Farmakokinetik

N-desetilabemasiklib (M2), metabolit utama abemasiklib

Setelah pemberian oral, bioavailabilitas absolut adalah 45%. Konsentrasi plasma darah tertinggi dicapai setelah rata-rata 8 jam (kisaran: 4,1–24,0 jam). Saat berada dalam sirkulasi, 96,3% abemasiklib terikat pada protein plasma. Zat ini terutama dimetabolisme oleh enzim hati CYP3A4 menjadi N-desetilabemasiklib (M2), serta pada tingkat yang lebih rendah menjadi derivatif hidroksil (M18, M20) dan metabolit oksidatif lainnya (M1). Metabolit ini memiliki tingkat pengikatan protein plasma yang tinggi, serupa dengan zat induknya.[8]

Abemasiklib diekskresikan terutama melalui feses (81%) dan sebagian kecil melalui urin (3%). Waktu paruh eliminasinya rata-rata 18,3 jam.[8]

Uji klinis

Uji coba yang berhasil terhadap kanker payudara metastasis yang telah diobati sebelumnya diumumkan untuk Fase I pada Mei 2014,[11] Fase II pada Desember 2014,[12] dan Fase III pada Februari 2017.[13] Abemasiklib disetujui oleh FDA pada September 2017, baik dalam kombinasi dengan fulvestrant atau sebagai monoterapi untuk wanita dengan kanker payudara HR+, HER2- lanjut atau metastasis yang telah berkembang saat menerima terapi endokrin.[14] Abemasiklib disetujui untuk pengobatan adjuvant kanker payudara adjuvant HR+, HER2-, node-positif yang berisiko tinggi kambuh pada Maret 2023.[15][16]

Pada tahun 2023, abemasiklib terlibat dalam dua uji klinis Fase III:

  • Studi SARC041 membandingkan abemasiklib dengan plasebo pada pasien dengan liposarkoma terdiferensiasi lanjut.[17]
  • Studi CYCLONE 3 membandingkan abemasiklib dengan plasebo dalam kombinasi dengan abirateron dan prednison pada pasien dengan kanker prostat berisiko tinggi, metastasis, dan sensitif hormon.[18]

Abemasiklib sedang dalam uji klinis Fase I dan II untuk karsinoma sel skuamosa kepala dan leher,[19] karsinoma saluran empedu,[20] tumor otak,[21][22][23] neurofibromatosis,[24] sarkoma Kaposi,[25] karsinoma sel ginjal metastatik,[26] dan limfoma sel mantel.[27]

Kimia

Abemasiklib dapat disintesis dalam empat langkah menggunakan coupling Suzuki, diikuti oleh aminasi Buchwald–Hartwig, dengan langkah terakhir adalah aminasi reduktif menggunakan reaksi Leuckart.[28]

Referensi

  1. ^ "Verzenio (Eli Lilly Australia Pty Ltd)". Therapeutic Goods Administration (TGA). 28 September 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 18 March 2023. Diakses tanggal 9 April 2023.
  2. ^ "Summary Basis of Decision (SBD) for Verzenio". Health Canada. 23 October 2014. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 31 May 2022. Diakses tanggal 29 May 2022.
  3. ^ "Verzenios EPAR". European Medicines Agency. 27 September 2018. Diakses tanggal 17 June 2024.
  4. ^ Lu J (August 2015). "Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer". Journal of Hematology & Oncology. 8 (1) 98. doi:10.1186/s13045-015-0194-5. PMC 4534142. PMID 26264704.
  5. ^ Digiulio S (8 October 2015). "FDA's Breakthrough Therapy Designation to Abemaciclib for Breast Cancer". Oncology Times. LWW Journals. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 4 June 2021. Diakses tanggal 30 March 2016.
  6. ^ a b "FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers" (Press release). Food and Drug Administration. 28 September 2017. Diarsipkan dari asli tanggal 23 April 2019. Diakses tanggal 29 September 2017.
  7. ^ Drugs.com: Abemaciclib monograph. Accessed 22 November 2017.
  8. ^ a b c d e f "Highlights of Prescribing Information for Verzenio" (PDF). September 2017. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 5 September 2021. Diakses tanggal 22 November 2017.
  9. ^ Goodrich DW, Wang NP, Qian YW, Lee EY, Lee WH (October 1991). "The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle". Cell. 67 (2): 293–302. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w. PMID 1655277. S2CID 12990398.
  10. ^ Hino H, Iriyama N, Kokuba H, et al. (Jun 2020). "Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes". Cancer Sci. 111 (6): 2132–2145. doi:10.1111/cas.14419. PMC 7293084. PMID 32304130.
  11. ^ "LY2835219 Shows Strong Single-Agent Activity in Preliminary Study in Metastatic Breast Cancer". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 18 September 2015. Diakses tanggal 8 January 2016.
  12. ^ Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, Cortés J, Diéras V, Patt D, et al. (September 2017). "MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR+/HER2− Metastatic Breast Cancer". Clinical Cancer Research. 23 (17): 5218–5224. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0754. PMC 5581697. PMID 28533223.
  13. ^ Sledge GW, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, et al. (September 2017). "MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy". Journal of Clinical Oncology. 35 (25): 2875–2884. doi:10.1200/JCO.2017.73.7585. PMID 28580882.
  14. ^ Center for Drug Evaluation and Research (9 February 2019). "FDA approves abemaciclib for HR-positive, HER2-negative breast cancer". FDA (dalam bahasa Inggris).
  15. ^ Royce M, Osgood C, Mulkey F, Bloomquist E, Pierce WF, Roy A, et al. (April 2022). "FDA Approval Summary: Abemaciclib With Endocrine Therapy for High-Risk Early Breast Cancer". Journal of Clinical Oncology. 40 (11): 1155–1162. doi:10.1200/JCO.21.02742. PMC 8987222. PMID 35084948.
  16. ^ Center for Drug Evaluation and Research (24 March 2023). "FDA D.I.S.C.O. Burst Edition: FDA approval of Verzenio (abemaciclib) with endocrine therapy for patients with HR-positive, HER2-negative, node-positive, early breast cancer". FDA (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari asli tanggal 30 May 2023.
  17. ^ "SARC041: Study of Abemaciclib Versus Placebo in Patients With Advanced Dedifferentiated Liposarcoma". www.clinicaltrials.gov. Diakses tanggal 20 July 2023.
  18. ^ "A Study of Abemaciclib (LY2835219) With Abiraterone in Men With Prostate Cancer That Has Spread to Other Parts of the Body and is Expected to Respond to Hormonal Treatment (Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer) (CYCLONE 3)". www.clinicaltrials.gov. Diakses tanggal 20 July 2023.
  19. ^ "Immune Modulation by Abemaciclib in HNSCC. (AIM Trial)". www.clinicaltrials.gov. Diakses tanggal 20 July 2023.
  20. ^ "A Study to Evaluate Abemaciclib in Advanced Biliary Tract Carcinoma". www.clinicaltrials.gov. Diakses tanggal 20 July 2023.
  21. ^ "Abemaciclib (LY2835219) in Patients With Recurrent Primary Brain Tumors". www.clinicaltrials.gov. Diakses tanggal 20 July 2023.
  22. ^ "Abemaciclib in Children With DIPG or Recurrent/Refractory Solid Tumors (AflacST1501)". www.clinicaltrials.gov. Diakses tanggal 20 July 2023.
  23. ^ "Abemaciclib w/Bevacizumab in Recurrent GBM Pts w/Loss of CDKN2A/B or Gain or Amplification of CDK4/6". www.clinicaltrials.gov. Diakses tanggal 20 July 2023.
  24. ^ "Cyclin-Dependent Kinase (CDK)4/6 Inhibitor Abemaciclib for Neurofibromatosis Type I (NF1) Related Atypical Neurofibromas". www.clinicaltrials.gov. Diakses tanggal 20 July 2023.
  25. ^ "Abemaciclib in Patients With HIV-associated and HIV-negative Kaposi Sarcoma". www.clinicaltrials.gov. Diakses tanggal 20 July 2023.
  26. ^ "A Study of Abemaciclib in Combination With Sunitinib in Metastatic Renal Cell Carcinoma". www.clinicaltrials.gov. Diakses tanggal 20 July 2023.
  27. ^ "Study of LY2835219 for Mantle Cell Lymphoma". www.clinicaltrials.gov. Diakses tanggal 20 July 2023.
  28. ^ Frederick MO, Kjell DP (February 2015). "A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction". Tetrahedron Letters. 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.