Belimumab

Belimumab
Fragmen Fab belimumab. PDB: 5Y9K​.
Antibodi monoklonal
JenisWhole antibody
SumberTemplat:Infobox drug/mab source
TargetFaktor pengaktif sel B (BAFF, BLyS)
Data klinis
Nama dagangBenlysta
Nama lainLymphoStat-B
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa611027
License data
Kategori
kehamilan
Rute
pemberian		Intravena, subkutan
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Pengenal
Nomor CAS
DrugBank
ChemSpider
  • none
UNII
KEGG
ChEMBL
Data sifat kimia dan fisik
RumusC6358H9904N1728O2010S44
Massa molar144.121,90 g·mol−1
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Belimumab adalah antibodi monoklonal manusia yang menghambat faktor pengaktif sel B (BAFF),[6] yang juga dikenal sebagai stimulator limfosit B (BLyS).[7] Obat ini disetujui di Amerika Serikat,[8] Kanada,[9] dan Uni Eropa[5] untuk mengobati lupus eritematosus sistemik dan nefritis lupus.[10]

Efek samping yang paling umum meliputi infeksi bakteri seperti bronkitis (infeksi di paru-paru) dan infeksi saluran kemih (struktur yang menghasilkan atau membawa urin), diare, dan mual (merasa sakit).[5]

Sejarah

Faktor pengaktif sel B adalah protein alami yang ditemukan oleh para peneliti dari National Jewish Health (sebelumnya National Jewish Medical and Research Center) dan Universitas Colorado, yang bersama-sama menerbitkan makalah yang merinci temuan mereka pada Mei 1999 dan menamai protein tersebut dengan "TALL-1".[11] Protein yang sama dinamai BAFF dalam makalah lain yang diterbitkan pada Juni 1999, dan dalam makalah yang diterbitkan pada Juli tahun itu, Human Genome Sciences (HGS) menyebutnya sebagai BLyS (singkatan dari B lymphocyte stimulator).[12] Enam tahun kemudian, penelitian yang menunjukkan peran kunci BLyS dalam diferensiasi, kelangsungan hidup, dan aktivasi sel B diterbitkan.[13]

Pada Oktober 2000, HGS dan Cambridge Antibody Technology (CAT) sepakat untuk bersama-sama mengembangkan antibodi monoklonal yang ditargetkan pada BLyS. Berdasarkan perjanjian ini, CAT akan mengidentifikasi antibodi dan HGS akan memilih antibodi yang sesuai untuk dibawa ke uji klinis.[14] Pada tahun 2003, peneliti CAT melaporkan bahwa, dengan menggunakan teknologi phage display, mereka telah menghasilkan serangkaian lebih dari 1.000 antibodi berbeda, setengahnya menghambat pengikatan BLyS ke reseptornya.[15] Kemudian pada tahun yang sama, salah satu antibodi ini diisolasi dan dikarakterisasi. Antibodi ini diberi nama "LymphoStat-B" dan kemudian disebut "belimumab".[16]

Pada Agustus 2006, HGS dan GlaxoSmithKline (GSK) menandatangani perjanjian pengembangan bersama dan komersialisasi di mana HGS akan melakukan uji klinis Fase III untuk belimumab dengan bantuan dari GSK. Perusahaan-perusahaan tersebut akan berbagi secara merata dalam biaya pengembangan Fase III/IV, biaya penjualan dan pemasaran, dan keuntungan dari setiap produk yang dikomersialkan berdasarkan perjanjian tersebut.[14] Pada tanggal 13 Februari 2007, HGS dan GSK mengumumkan dimulainya uji klinis Fase III pertama dari dua uji klinis Fase III belimumab pada pasien dengan lupus eritematosus aktif.[17]

Dua studi klinis Fase III dilakukan, melibatkan total 1.684 pasien dengan skor ≥6 pada penilaian aktivitas lupus SELENA-SLEDAI. Titik akhir utama adalah pengurangan ≥4 pada penilaian SELENA-SLEDAI, dan beberapa faktor lainnya, setelah 52 minggu. Belimumab secara signifikan meningkatkan tingkat respons, mengurangi aktivitas penyakit dan kekambuhan yang parah, dan ditoleransi dengan baik. Di antara pasien yang diobati dengan belimumab (10 mg/kg) selain terapi standar, 58% mengalami penurunan skor SELENA-SLEDAI sebesar ≥4 poin selama 52 minggu, dibandingkan dengan 46% pasien yang diobati dengan plasebo.[18][19] Namun, pasien keturunan Afrika-Amerika atau Afrika tidak menunjukkan respons yang signifikan terhadap belimumab.[20][21][22]

Uji klinis ini tidak mencakup pasien dengan bentuk lupus eritematosus sistemik yang paling parah, yang melibatkan kerusakan aktif pada ginjal atau sistem saraf pusat. Subjek dengan penyakit ginjal aktif dimasukkan dalam uji klinis Fase II.[23]

Uji klinis menemukan bahwa belimumab aman dalam mengobati lupus eritematosus sistemik,[18][19][24] tetapi besar manfaatnya kecil,[8] dan uji klinis Fase III mengecualikan kasus lupus eritematosus sistemik yang paling parah, yang melibatkan kerusakan ginjal dan otak. Para peninjau di Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyatakan kekhawatiran bahwa obat ini hanya efektif "sedikit", dan terdapat lebih banyak kematian pada kelompok pengobatan. Para pembela mengatakan bahwa selain efektivitasnya yang sederhana, belimumab memungkinkan pasien untuk secara signifikan mengurangi penggunaan kortikosteroid.[25]

Belimumab tidak efektif dalam uji klinis Fase II untuk artritis reumatoid.[26] Namun, obat ini cukup efektif dalam uji klinis Fase II untuk sindrom Sjögren.[27]

Pada Desember 2020, belimumab disetujui oleh FDA sebagai pengobatan untuk lupus nefritis dalam kombinasi dengan pengobatan standar.[28]

Penggunaan medis

Belimumab diindikasikan untuk pengobatan lupus eritematosus sistemik aktif dan nefritis lupus aktif.[4][29]

Karena belimumab adalah imunosupresan, infeksi serius dan kematian lebih banyak dilaporkan pada pasien yang diobati dengan obat ini dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo.[30]

Belum ada studi interaksi yang dilakukan, tetapi menggabungkan belimumab dengan imunosupresan lain, terutama yang menargetkan limfosit B seperti terapi anti-CD20, dapat meningkatkan risiko infeksi berat. Demikian pula, menggabungkan belimumab dengan siklofosfamid intravena atau vaksin hidup tidak dianjurkan.[4][29]

Mekanisme kerja

Model pengisian ruang yang menggambarkan tiga molekul belimumab (coklat muda/jingga) yang mengikat homotrimer BAFF. PDB: 5Y9J​.

Aktivator sel B lain yang mirip dengan BAFF adalah APRIL (ligan penginduksi proliferasi),[31]

Belimumab mengurangi jumlah sel B yang beredar, tetapi antibodi monoklonal anti-CD20 mengurangi jumlahnya lebih banyak lagi. Ada kemungkinan bahwa belimumab terutama berikatan dengan BAFF larut yang beredar, dan oleh karena itu tidak menginduksi sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi yang dapat diharapkan dari antibodi tipe IgG1 ini.[32]Templat:Better citation needed

Masyarakat dan Budaya

Status hukum

Dengan nama merek Benlysta, belimumab menerima persetujuan FDA untuk pengobatan lupus eritematosus sistemik pada Maret 2011,[33] meskipun ada kekhawatiran di antara anggota komite penasihat bahwa peningkatan 4 poin pada skala SELENA-SLEDA hanya marginal, dan meskipun ada keraguan tentang kematian tambahan pada kelompok pengobatan.[20][34] Kemudian, obat ini juga disetujui di Kanada dan Uni Eropa.[9][5]

Pada Februari 2023, belimumab diberi status obat piatu oleh FDA untuk potensi pengobatan sklerosis sistemik.[35][36]

Ekonomi

Belimumab terutama digunakan pada penderita lupus eritematosus sistemik. Ketika diperkenalkan pada tahun 2011, obat ini merupakan obat baru pertama yang disetujui untuk mengobati lupus dalam 56 tahun.[8] Penjualan meningkat menjadi $31,2 juta pada kuartal pertama tahun 2012.[37]

Total biaya untuk tahun pertama pengobatan dengan belimumab adalah $28.000. Belimumab jauh lebih mahal daripada obat lain yang digunakan untuk mengobati lupus termasuk prednison ($140 per tahun), hidroksiklorokuin ($132), metotreksat oral ($432), azatioprin ($468), dan mikofenolat mofetil ($1.224).[38]

Di Britania Raya, National Institute for Health and Care Excellence menghitung biaya belimumab sebesar £61.200 per tahun kehidupan yang disesuaikan dengan kualitasnya (QALY). Ini lebih dari biaya yang biasanya diterima sebesar £20.000 hingga £30.000 per QALY. Produsen menawarkan diskon kepada Jawatan Kesehatan Nasional Britania Raya dengan jumlah yang dirahasiakan, yang tetap tidak membuatnya masuk dalam kisaran yang dapat diterima.[39]

Penelitian

Blisibimod, penghambat BAFF yang larut dan terikat membran, telah menunjukkan pengurangan sel B yang serupa dalam uji klinis dan sedang diselidiki dalam studi klinis Fase II untuk pasien dengan lupus.

BR3-Fc, protein fusi rekombinan yang dibangun dengan bagian pengikat ligan ekstraseluler dari BAFF-R, memblokir aktivasi reseptor ini oleh BLyS dan sedang dalam tahap pengembangan farmasi awal.[40]

Obat lain yang mengatasi hiperaktivitas limfosit B termasuk atacicept, protein fusi rekombinan yang dibangun dengan bagian pengikat ligan ekstraseluler TACI dan memblokir aktivasi TACI oleh APRIL dan BLyS. Obat ini gagal dalam uji klinis Fase II untuk multiple sklerosis multipel.[41][42]

Referensi

  1. ^ "Belimumab (Benlysta) Use During Pregnancy". Drugs.com. 5 Februari 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 4 Desember 2020. Diakses tanggal 29 Juli 2020.
  2. ^ "BENLYSTA (GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd)". Therapeutic Goods Administration (TGA). 11 November 2022. Diakses tanggal 15 April 2023.
  3. ^ "Benlysta Product information". Health Canada. 22 Oktober 2009. Diakses tanggal 17 Maret 2023.
  4. ^ a b c "Benlysta- belimumab injection, powder, lyophilized, for solution Benlysta- belimumab solution". DailyMed. 17 Januari 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 25 September 2020. Diakses tanggal 29 Juli 2020.
  5. ^ a b c d "Benlysta EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 25 Oktober 2020. Diakses tanggal 29 Juli 2020.
  6. ^ Bossen C, Schneider P (Oktober 2006). "BAFF, APRIL and their receptors: structure, function and signaling" (PDF). Seminars in Immunology. 18 (5): 263–275. doi:10.1016/j.smim.2006.04.006. PMID 16914324.
  7. ^ Kaveri SV, Mouthon L, Bayry J (September 2010). "Basophils and nephritis in lupus". The New England Journal of Medicine. 363 (11): 1080–1082. doi:10.1056/NEJMcibr1006936. PMID 20825323.
  8. ^ a b c Belimumab: The first drug to be FDA approved for the treatment of lupus since 1955 Diarsipkan 13 September 2021 di Wayback Machine., By Rebecca Manno, Johns Hopkins Arthritis Center, 15 July 2011
  9. ^ a b Templat:DrugBank
  10. ^ "Benlysta now approved in Canada in addition to standard therapy for treatment of active lupus nephritis in adult patients" (Press release). GlaxoSmithKline. 30 Juli 2021. Diakses tanggal 17 Maret 2023 – via Newswire.
  11. ^ Shu HB, Hu WH, Johnson H (Mei 1999). "TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens". Journal of Leukocyte Biology. 65 (5): 680–683. doi:10.1002/jlb.65.5.680. PMID 10331498. S2CID 1498303.
  12. ^ Moore PA, Belvedere O, Orr A, Pieri K, LaFleur DW, Feng P, et al. (Juli 1999). "BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator". Science. 285 (5425): 260–263. doi:10.1126/science.285.5425.260. PMID 10398604.
  13. ^ Crowley JE, Treml LS, Stadanlick JE, Carpenter E, Cancro MP (Juni 2005). "Homeostatic niche specification among naïve and activated B cells: a growing role for the BLyS family of receptors and ligands". Seminars in Immunology. 17 (3): 193–199. doi:10.1016/j.smim.2005.02.001. PMID 15826824.
  14. ^ a b "Benlysta (belimumab)". Human Genome Sciences. Diarsipkan dari asli tanggal 21 April 2011. Diakses tanggal 11 Maret 2011.
  15. ^ Edwards BM, Barash SC, Main SH, Choi GH, Minter R, Ullrich S, et al. (November 2003). "The remarkable flexibility of the human antibody repertoire; isolation of over one thousand different antibodies to a single protein, BLyS". Journal of Molecular Biology. 334 (1): 103–118. doi:10.1016/j.jmb.2003.09.054. PMID 14596803.
  16. ^ Baker KP, Edwards BM, Main SH, Choi GH, Wager RE, Halpern WG, et al. (November 2003). "Generation and characterization of LymphoStat-B, a human monoclonal antibody that antagonizes the bioactivities of B lymphocyte stimulator". Arthritis and Rheumatism. 48 (11): 3253–3265. doi:10.1002/art.11299. PMID 14613291.
  17. ^ "Human Genome Sciences And Glaxosmithkline Announce Initiation Of Phase 3 Clinical Trial Of Lymphostat-B In Systemic Lupus Erythematosus" (Press release). Human Genome Sciences. 13 Februari 2007. Diarsipkan dari asli tanggal 25 April 2011. Diakses tanggal 11 Maret 2011.
  18. ^ a b Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, et al. (BLISS-52 Study Group) (Februari 2011). "Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial". Lancet. 377 (9767): 721–731. doi:10.1016/S0140-6736(10)61354-2. PMID 21296403. S2CID 28952240. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 Oktober 2012. Diakses tanggal 31 Oktober 2012.
  19. ^ a b Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Wallace DJ, Tegzová D, et al. (BLISS-76 Study Group) (Desember 2011). "A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus". Arthritis and Rheumatism. 63 (12): 3918–3930. doi:10.1002/art.30613. PMC 5007058. PMID 22127708.
  20. ^ a b FDA Questions Safety, Efficacy of Belimumab Diarsipkan 3 March 2021 di Wayback Machine., By Emily P. Walker, Washington Correspondent, MedPage Today, 12 November 2010
  21. ^ Summary Minutes of the Arthritis Advisory Committee Meeting November 16, 2010 Diarsipkan 4 March 2017 di Wayback Machine. U.S. Food and Drug Administration (FDA)
  22. ^ 2010 Meeting Materials, Arthritis Advisory Committee Diarsipkan 29 March 2012 di Wayback Machine. U.S. Food and Drug Administration (FDA)
  23. ^ Andrew Pollack, "F.D.A. Approves Benlysta, a New Lupus Drug" Diarsipkan 12 November 2020 di Wayback Machine., The New York Times, 9 March 2011
  24. ^ Lee YH, Song GG (Januari 2018). "Comparative efficacy and safety of intravenous or subcutaneous belimumab in combination with standard therapy in patients with active systemic lupus erythematosus: a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials". Lupus. 27 (1): 112–119. doi:10.1177/0961203317713143. PMID 28592201. S2CID 26026994.
  25. ^ "Should Belimumab Have Been Approved? Stephen Paget, Medscape Rheumatology, Mar 24, 2011". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 16 November 2015. Diakses tanggal 27 April 2013.
  26. ^ Nomor uji klinis NCT00071812 for "A Safety and Efficacy Study of LymphoStat-B (Monoclonal Anti-BLyS Antibody) in Subjects With Rheumatoid Arthritis" di ClinicalTrials.gov.
  27. ^ "Efficacy and Safety of Belimumab in Subjects With Primary Sjögren's Syndrome (BELISS)". Juli 2012. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 18 Oktober 2012. Diakses tanggal 1 November 2012.
  28. ^ "FDA Approves Belimumab & Voclosporin for Lupus Nephritis". The Rheumatologist. 24 Maret 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 5 Mei 2021. Diakses tanggal 3 Mei 2021.
  29. ^ a b European Medicines Agency: Benlysta Summary of Product Characteristics Diarsipkan 18 June 2018 di Wayback Machine. Kesalahan pengutipan: Parameter "samping" tidak sah pada tanda <<ref>. Parameter yang didukung adalah: dir, follow, group, name.
  30. ^ "GlaxoSmithKline and Human Genome Sciences announce FDA approval of Benlysta (belimumab) for the treatment of systemic lupus erythematosus". GlaxoSmithKline. 9 Maret 2011. Diarsipkan dari asli tanggal 17 Maret 2011. Diakses tanggal 11 Maret 2011.
  31. ^ Schneider P (Juni 2005). "The role of APRIL and BAFF in lymphocyte activation". Current Opinion in Immunology. 17 (3): 282–289. doi:10.1016/j.coi.2005.04.005. PMID 15886118.
  32. ^ June 2007 European League against Rheumatism symposium.
  33. ^ "FDA approves Benlysta to treat lupus" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 9 Maret 2011. Diarsipkan dari asli tanggal 11 Maret 2011.
  34. ^ Pollack A (16 November 2010). "Benlysta, Lupus Treatment, Endorsed by F.D.A." The New York Times. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 9 November 2020. Diakses tanggal 29 Juli 2020.
  35. ^ "Benlysta granted Orphan Drug Designation by US FDA for the potential treatment of systemic sclerosis". GSK (Press release). Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 9 Februari 2023. Diakses tanggal 9 Februari 2023.
  36. ^ "GSK Says Benlysta Granted Orphan Drug Designation By FDA". MarketScreener. Februari 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 9 Februari 2023. Diakses tanggal 9 Februari 2023.
  37. ^ HGSI Cuts Loss on Benlysta Sales Diarsipkan 7 April 2019 di Wayback Machine., By Zacks Equity Research, 26 April 2012
  38. ^ Hahn BH (April 2013). "Belimumab for systemic lupus erythematosus". The New England Journal of Medicine. 368 (16): 1528–1535. doi:10.1056/NEJMct1207259. PMID 23594005.
  39. ^ NICE publishes draft guidance on belimumab for systemic lupus erythematosus Diarsipkan 12 September 2012 di Wayback Machine., press release, 26 April 2012
  40. ^ Vugmeyster Y, Seshasayee D, Chang W, Storn A, Howell K, Sa S, et al. (Februari 2006). "A soluble BAFF antagonist, BR3-Fc, decreases peripheral blood B cells and lymphoid tissue marginal zone and follicular B cells in cynomolgus monkeys". The American Journal of Pathology. 168 (2): 476–489. doi:10.2353/ajpath.2006.050600. PMC 1606502. PMID 16436662.
  41. ^ Nomor uji klinis NCT00642902 for "Atacicept in Multiple Sclerosis, Phase II" di ClinicalTrials.gov
  42. ^ Kappos L, Hartung HP, Freedman MS, Boyko A, Radü EW, Mikol DD, et al. (ATAMS Study Group) (April 2014). "Atacicept in multiple sclerosis (ATAMS): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial". The Lancet. Neurology. 13 (4): 353–363. doi:10.1016/S1474-4422(14)70028-6. PMID 24613349. S2CID 38926361.

Templat:Immunosuppressants Templat:Monoclonals for immune system Templat:Cytokine receptor modulators Templat:GlaxoSmithKline

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.