Daratumumab

Daratumumab
Fragmen pengikat antigen daratumumab (biru kehijauan) mengikat CD38 (merah jamnu pucat). Dari entri 7DHA
Antibodi monoklonal
JenisWhole antibody
SumberTemplat:Infobox drug/mab source
TargetCD38
Data klinis
Nama dagangDarzalex, dll
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa616002
License data
Kategori
kehamilan
  • AU: C
Rute
pemberian		Intravena, subkutan
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Pengenal
Nomor CAS
DrugBank
ChemSpider
  • none
UNII
KEGG
ChEMBL
Data sifat kimia dan fisik
RumusC6466H9996N1724O2010S42
Massa molar145.391,67 g·mol−1
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Daratumumab adalah obat antibodi monoklonal antikanker. Obat ini berikatan dengan CD38,[7] yang diekspresikan secara berlebihan pada sel mieloma multipel.[8] Daratumumab awalnya dikembangkan oleh Genmab, tetapi sekarang dikembangkan bersama oleh Genmab dengan anak perusahaan Johnson & Johnson, yakni Janssen Biotech, yang memperoleh hak komersialisasi global atas obat tersebut dari Genmab.[9]

Daratumumab diberikan status obat terapi terobosan pada tahun 2013 untuk mieloma multipel. Obat ini juga diberikan status obat piatu untuk mieloma multipel, limfoma sel B besar difus, limfoma folikuler, dan limfoma sel mantel.[10]

Obat ini tersedia dalam kombinasi dengan hialuronidase sebagai daratumumab/hyaluronidase.[11][12]

Sejarah

Hasil awal yang menggembirakan dilaporkan pada Juni 2012, dari uji klinis Fase I/II pada peserta mieloma multipel yang kambuh.[13] Hasil uji coba terbaru yang dipresentasikan pada Desember 2012, menunjukkan daratumumab terus menunjukkan aktivitas anti-mieloma tunggal yang menjanjikan.[14] Sebuah studi tahun 2015 membandingkan monoterapi 8 dan 16 mg/kg dengan interval bulanan hingga mingguan.[8]

Daratumumab diberikan status peninjauan prioritas oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk mieloma multipel sebagai terapi kombinasi (lini kedua).[15]

Uji klinis fase III daratumumab untuk mieloma multipel menunjukkan harapan besar dalam terapi kombinasi dengan lenalidomida dan deksametason,[16] serta dengan bortezomib dan deksametason.[17][butuh pemutakhiran]

Pada November 2015, FDA menyetujui daratumumab untuk pengobatan mieloma multipel pada orang yang telah menerima setidaknya tiga terapi sebelumnya.[18][19] Pada Mei 2016 daratumumab juga disetujui secara bersyarat oleh Badan Pengawas Obat Eropa untuk pengobatan mieloma multipel.[20]

Pada bulan November 2016, FDA menyetujui daratumumab dalam kombinasi dengan lenalidomida atau bortezomib dan deksametason untuk pengobatan penderita mieloma multipel yang telah menerima setidaknya satu terapi sebelumnya.[21]

Komisi Eropa memberikan otorisasi pemasaran pada bulan Mei 2016.[22]

Penggunaan medis

Pada Mei 2018, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui daratumumab untuk digunakan dalam kombinasi dengan bortezomib (Velcade), melfalan, dan prednison untuk mencakup pengobatan orang dengan mieloma multipel yang baru didiagnosis yang tidak memenuhi syarat untuk transplantasi sel induk autologus.[23]

Di Uni Eropa, obat ini diindikasikan sebagai monoterapi untuk pengobatan orang dewasa dengan mieloma multipel kambuh dan refrakter,[24] yang terapi sebelumnya mencakup penghambat proteasom dan agen imunomodulator dan yang telah menunjukkan perkembangan penyakit pada terapi terakhir.[25]

Hasil studi ALCYONE 7 tahun yang baru saja selesai diterbitkan pada tahun 2025. Studi ini membandingkan 350 pasien mieloma multipel yang baru didiagnosis yang diobati dengan regimen standar Velcade, melfalan, dan prednison yaitu "VMP", versus 356 pasien mieloma multipel yang baru didiagnosis yang diobati dengan VMP ditambah Darzalex, yaitu regimen D-VMP. Semua pasien tidak memenuhi syarat untuk transplantasi sel induk autologus. Selama 9 siklus pengobatan pasien dengan VMP, pasien D-VMP juga menerima suntikan intravena Darzalex (16 mg/kilogram berat badan) sekali seminggu pada siklus 1, sekali setiap 3 minggu pada siklus 2-9, dan sekali setiap 4 minggu setelahnya hingga pasien mengalami toksisitas yang tidak dapat diterima atau perkembangan penyakit atau ketika penelitian diakhiri setelah rata-rata 86,7 bulan. Median waktu kelangsungan hidup keseluruhan (yaitu, waktu ketika 50% pasien masih hidup) adalah 83 bulan untuk pasien D-MVP dibandingkan dengan 53,6 bulan untuk pasien VMP (p<0,001). Tidak ada perbedaan signifikan dalam respons merugikan dari kedua kelompok sehubungan dengan perkembangan neutropenia, trombositopenia, anemia, atau respons merugikan serius terkait obat lainnya yang berhubungan dengan pengobatan. Pasien yang diobati dengan D-VMP seringkali memiliki penyakit residual minimal, sedangkan pasien yang diobati dengan VMP lebih sering memiliki penyakit yang lebih luas, yaitu pasien D-VMP memiliki penyakit yang lebih sedikit sebagaimana didefinisikan dengan memiliki lebih sedikit sel plasma ganas di sumsum tulang mereka daripada pasien VMP.[26] Dalam studi lain, studi MIAI yang diterbitkan pada tahun 2022 melaporkan temuan serupa, misalnya penambahan Darzalex untuk mengobati pasien mieloma multipel yang tidak memenuhi syarat untuk transplantasi sel induk autologus dengan lenalidomida plus deksametason secara signifikan meningkatkan respons mereka.[26][27]

Efek samping

Pengobatan mieloma multipel dengan daratumumab berpotensi meningkatkan kerentanan pasien terhadap infeksi bakteri dan virus, karena membunuh sel pembunuh alami (yang merupakan pertahanan utama sistem imun bawaan terhadap virus).[28] Daratumumab sering menyebabkan reaktivasi human cytomegalovirus (CMV) melalui mekanisme yang tidak diketahui.[29] Reaksi terkait penyuntikan (seperti peradangan) juga umum terjadi.[30]

Interaksi

Dengan pengujian kompatibilitas darah

Daratumumab juga dapat mengikat CD38 yang ada pada sel darah merah dan mengganggu pengujian rutin untuk antibodi yang signifikan secara klinis. Orang akan menunjukkan respons antibodi reaktif panel, termasuk kontrol otomatis positif, yang cenderung menutupi keberadaan antibodi yang signifikan secara klinis. Pengobatan sel panel antibodi dengan ditiotreitol (DTT) dan pengulangan pengujian akan secara efektif meniadakan pengikatan daratumumab ke CD38 pada permukaan sel darah merah, namun DTT juga menonaktifkan/menghancurkan banyak antigen pada permukaan sel darah merah dengan mengganggu ikatan disulfida. Satu-satunya sistem antigen yang terpengaruh yang terkait dengan antibodi umum yang signifikan secara klinis adalah Kell, sehingga pengujian silang dengan RBC K-negatif merupakan alternatif yang masuk akal ketika transfusi mendesak diperlukan.[31] Oleh karena itu, disarankan untuk melakukan pemeriksaan antibodi dasar dan penentuan fenotipe Rh & Kell (tipe dan skrining) sebelum memulai terapi. Jika skrining antibodi negatif, dilanjutkan dengan transfusi yang sesuai fenotipe selama terapi. Jika skrining antibodi positif, berikan darah yang negatif antigen spesifik. Ketidakcocokan dapat bertahan hingga 6 bulan setelah penghentian obat. Selain itu, pusat transfusi darah harus diberitahu secara rutin ketika mengirimkan sampel tersebut.

Dengan pengujian sitometri aliran

Daratumumab juga dapat mengganggu evaluasi sitometri aliran mieloma multipel, sehingga menyebabkan kurangnya sel plasma yang tampak.[32]

Farmakologi

Mekanisme kerja

Daratumumab adalah antibodi monoklonal IgG1k yang ditujukan terhadap CD38. CD38 diekspresikan secara berlebihan dalam sel mieloma multipel. Daratumumab berikatan dengan urutan asam amino epitop CD38 yang berbeda dari antibodi monoklonal anti-CD38 isatuksimab.[33] Daratumumab berikatan dengan CD38, menyebabkan sel mengalami apoptosis melalui sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi, sitotoksisitas yang bergantung pada komplemen, penghambatan transfer mitokondria, atau fagositosis seluler yang bergantung pada antibodi.[34][35][15][36]

Efek ini bergantung pada mekanisme efektor imun daerah kristalisasi fragmen.[37] Sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi terjadi melalui sel pembunuh alami.[38]

Tidak seperti isatuksimab yang menyebabkan apoptosis secara langsung, daratumumab hanya menginduksi apoptosis secara tidak langsung.[37]

Sel-sel mieloma multipel dengan tingkat CD38 yang lebih tinggi menunjukkan lisis sel yang dimediasi daratumumab lebih besar daripada sel-sel dengan ekspresi CD38 yang rendah.[39] Enzim CD38 menghasilkan pembentukan zat imunosupresif adenosina, sehingga menghilangkan sel-sel yang mengandung CD38 meningkatkan kemampuan sistem imun untuk menghilangkan kanker.[34]

Ekonomi

Pada tahun 2023, Institute for Clinical and Economic Review (ICER) mengidentifikasi Darzalex (daratumumab) sebagai salah satu dari lima obat dengan pengeluaran tinggi yang mengalami peningkatan harga bersih yang signifikan tanpa bukti klinis baru untuk membenarkan kenaikan tersebut. Secara khusus, biaya akuisisi grosir Darzalex meningkat sekitar 7,6%; yang menyebabkan biaya tambahan sebesar $190 juta bagi pembayar di AS.[40]

Referensi

  1. ^ "Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 Juni 2022. Diakses tanggal 9 April 2023.
  2. ^ "Prescription medicines and biologicals: TGA annual summary 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 Juni 2022. Diakses tanggal 31 Maret 2024.
  3. ^ "Health Canada New Drug Authorizations: 2016 Highlights". Health Canada. 14 Maret 2017. Diakses tanggal 7 April 2024.
  4. ^ "Darzalex SC Product information". Health Canada. 12 Agustus 2020. Diakses tanggal 24 Juni 2024.
  5. ^ "Darzalex- daratumumab injection, solution, concentrate Darzalex IV- daratumumab injection, solution, concentrate". DailyMed. Diakses tanggal 18 Desember 2021.
  6. ^ "Darzalex EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 Juli 2013. Diakses tanggal 21 September 2024.
  7. ^ World Health Organization (2009). "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Proposed INN: List 101" (PDF). WHO Drug Information. 23 (2). Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 17 Desember 2010.
  8. ^ a b Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, Nahi H, Gimsing P, Hansson M, et al. (September 2015). "Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma". The New England Journal of Medicine. 373 (13): 1207–1219. doi:10.1056/NEJMoa1506348. hdl:1874/331934. PMID 26308596.
  9. ^ "Janssen Biotech Announces Global License and Development Agreement for Investigational Anti-Cancer Agent Daratumumab". Janssen Biotech. Diakses tanggal 31 Januari 2013.
  10. ^ "Daratumumab Receives Breakthrough Therapy Designation from US Food and Drug Administration". Genmab A/S. 1 Mei 2013. Diarsipkan dari asli tanggal 13 Januari 2017. Diakses tanggal 10 Januari 2017.
  11. ^ "FDA approves daratumumab and hyaluronidase-fihj for multiple myeloma". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 1 Mei 2020. Diarsipkan dari asli tanggal 1 September 2020. Diakses tanggal 1 Mei 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  12. ^ "Genmab Announces U.S. FDA Approval of Subcutaneous Formulation of Daratumumab, Darzalex Faspro (daratumumab and hyaluronidase-fihj), for the Treatment of Patients with Multiple Myeloma" (Press release). Genmab. 1 Mei 2020. Diakses tanggal 1 Mei 2020 – via GlobeNewswire.
  13. ^ "ASCO: Drug Shows Promise in Myeloma". MedPage Today.
  14. ^ "Daratumumab Continues To Show Promise For Relapsed/Refractory Myeloma Patients (ASH 2012)". The Myeloma Beacon. Diakses tanggal 31 Januari 2013.
  15. ^ a b "Daratumumab - Janssen Biotech - AdisInsight". adisinsight.springer.com.
  16. ^ Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, San-Miguel J, Bahlis NJ, Usmani SZ, et al. (Oktober 2016). "Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma". The New England Journal of Medicine. 375 (14): 1319–1331. doi:10.1056/NEJMoa1607751. PMID 27705267.
  17. ^ Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, Nooka AK, Masszi T, Beksac M, et al. (Agustus 2016). "Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma". The New England Journal of Medicine. 375 (8): 754–766. doi:10.1056/NEJMoa1606038. hdl:11343/240283. PMID 27557302.
  18. ^ "Daratumumab Approved for Multiple Myeloma in US". Medscape.
  19. ^ "Darzalex New FDA Drug Approval". CenterWatch. Diarsipkan dari asli tanggal 5 Agustus 2019. Diakses tanggal 4 Juni 2019.
  20. ^ "Janssen's Single-Agent Darzalex (daratumumab) Approved by European Commission for Treatment of Multiple Myeloma (MM)" (Press release). 23 Mei 2016. Diakses tanggal 23 Mei 2016 – via Business Wire.
  21. ^ "Daratumumab (Darzalex)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 9 Februari 2019.
  22. ^ "An overview of Darzalex and why it is authorised in the EU" (PDF). European Medicines Agency (EMA). 2018. Diakses tanggal 4 Juni 2019.
  23. ^ "FDA approves Darzalex for newly diagnosed, transplant-ineligible multiple myeloma". Healio. Diakses tanggal 8 Mei 2018.
  24. ^ Vincent L, Gras L, Ceballos P, Finke J, Passweg J, Harel S, et al. (Maret 2022). "Daratumumab after allogeneic hematopoietic cell transplantation for multiple myeloma is safe and synergies with pre-existing chronic graft versus host disease. A retrospective study from the CMWP EBMT" (PDF). Bone Marrow Transplantation. 57 (3): 499–501. doi:10.1038/s41409-021-01560-y. PMID 35013536. S2CID 245861546.
  25. ^ "SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS" (PDF). European Medicines Agency (EMA). Diakses tanggal 4 Juni 2019.
  26. ^ a b Mateos MV, San-Miguel J, Cavo M, Suzuki K, Jakubowiak A, Knop S, et al. (Mei 2025). "Bortezomib, melphalan, and prednisone with or without daratumumab in transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): final analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial". The Lancet. Oncology. 26 (5): 596–608. doi:10.1016/S1470-2045(25)00018-X. hdl:2078.1/300680. PMID 40220771.
  27. ^ San-Miguel J, Avet-Loiseau H, Paiva B, Kumar S, Dimopoulos MA, Facon T, et al. (Januari 2022). "Sustained minimal residual disease negativity in newly diagnosed multiple myeloma and the impact of daratumumab in MAIA and ALCYONE". Blood. 139 (4): 492–501. doi:10.1182/blood.2020010439. PMC 8796656. PMID 34269818.
  28. ^ Nahi H, Chrobok M, Gran C, Lund J, Gruber A, Gahrton G, et al. (2019). "Infectious complications and NK cell depletion following daratumumab treatment of Multiple Myeloma". PLOS ONE. 14 (2) e0211927. Bibcode:2019PLoSO..1411927N. doi:10.1371/journal.pone.0211927. PMC 6374018. PMID 30759167.
  29. ^ Nakagawa R, Onishi Y, Kawajiri A, Onodera K, Furukawa E, Sano S, et al. (Agustus 2019). "Preemptive therapy for cytomegalovirus reactivation after daratumumab-containing treatment in patients with relapsed and refractory multiple myeloma". Annals of Hematology. 98 (8): 1999–2001. doi:10.1007/s00277-019-03645-7. PMID 30824957. S2CID 71146150.
  30. ^ Jain A, Ramasamy K (September 2020). "Evolving Role of Daratumumab: From Backbencher to Frontline Agent". Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. 20 (9): 572–587. doi:10.1016/j.clml.2020.03.010. PMID 32331971. S2CID 216131042.
  31. ^ Chapuy CI, Nicholson RT, Aguad MD, Chapuy B, Laubach JP, Richardson PG, et al. (Juni 2015). "Resolving the daratumumab interference with blood compatibility testing". Transfusion. 55 (6 Pt 2): 1545–1554. doi:10.1111/trf.13069. PMID 25764134.
  32. ^ Perincheri S, Torres R, Tormey CA, Smith BR, Rinder HM, Siddon AJ (2 Desember 2016). "Daratumumab Interferes with Flow Cytometric Evaluation of Multiple Myeloma". Blood. 128 (22): 5630. doi:10.1182/blood.V128.22.5630.5630. ISSN 0006-4971.
  33. ^ Dhillon S (Juni 2020). "Isatuximab: First Approval". Drugs. 80 (9): 905–912. doi:10.1007/s40265-020-01311-1. PMID 32347476. S2CID 216597315.
  34. ^ a b Konen JM, Fradette JJ, Gibbons DL (Desember 2019). "The Good, the Bad and the Unknown of CD38 in the Metabolic Microenvironment and Immune Cell Functionality of Solid Tumors". Cells. 9 (1): 52. doi:10.3390/cells9010052. PMC 7016859. PMID 31878283.
  35. ^ Roccatello D, Fenoglio R, Sciascia S, Naretto C, Rossi D, Ferro M, et al. (Juni 2020). "CD38 and Anti-CD38 Monoclonal Antibodies in AL Amyloidosis: Targeting Plasma Cells and beyond". International Journal of Molecular Sciences. 21 (11): 4129. doi:10.3390/ijms21114129. PMC 7312896. PMID 32531894.
  36. ^ Mistry JJ, Moore JA, Kumar P, Marlein CR, Hellmich C, Pillinger G, et al. (Februari 2021). "Daratumumab inhibits acute myeloid leukaemia metabolic capacity by blocking mitochondrial transfer from mesenchymal stromal cells". Haematologica. 106 (2): 589–592. doi:10.3324/haematol.2019.242974. PMC 7849566. PMID 32193250.
  37. ^ a b Martin TG, Corzo K, Chiron M, Velde HV, Abbadessa G, Campana F, et al. (November 2019). "Therapeutic Opportunities with Pharmacological Inhibition of CD38 with Isatuximab". Cells. 8 (12): 1522. doi:10.3390/cells8121522. PMC 6953105. PMID 31779273.
  38. ^ Nooka AK, Kaufman JL, Hofmeister CC, Joseph NS, Heffner TL, Gupta VA, et al. (Juli 2019). "Daratumumab in multiple myeloma". Cancer. 125 (14): 2364–2382. doi:10.1002/cncr.32065. PMID 30951198.
  39. ^ Franssen LE, Stege CA, Zweegman S, van de Donk NW, Nijhof IS (April 2020). "Resistance Mechanisms Towards CD38-Directed Antibody Therapy in Multiple Myeloma". Journal of Clinical Medicine. 9 (4): 1195. doi:10.3390/jcm9041195. PMC 7230744. PMID 32331242.
  40. ^ "Institute for Clinical and Economic Review Announces Most Significant Drug-Price Hikes Unsupported by New Clinical Evidence in US". ICER (dalam bahasa American English). Diakses tanggal 6 Februari 2025.

Templat:Targeted cancer therapeutic agents Templat:Monoclonals for tumors

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.