Dimetil fumarat

Artikel ini bukan mengenai Dimetilformamida.
Dimetil fumarat
Data klinis
Nama lainDHF; Asam trans-1,2-etilenadikarboksilat dimetil ester; Asam (E)-2-butendioat dimetil ester
License data
Rute
pemberian		Oral
Kelas obatImunomodulator
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Pengenal
  • Dimetil (2E)-but-2-endioat
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.009.863 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC6H8O4
Massa molar144,13 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
Kerapatan1,37 g/cm3 g/cm3
Titik leleh103,5 °C (218,3 °F) [7]
Titik didih193 °C (379 °F) [7]
  • O=C(OC)\C=C\C(=O)OC
  • InChI=1S/C6H8O4/c1-9-5(7)3-4-6(8)10-2/h3-4H,1-2H3/b4-3+ checkY
  • Key:LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N checkY
  (verify)

Dimetil fumarat (DMF) adalah ester metil dari asam fumarat.[8] Dimetil fumarat yang dikombinasikan dengan tiga ester asam fumarat (FAE) lainnya hanya disetujui di Jerman sebagai terapi oral untuk psoriasis (dengan nama dagang Fumaderm).[9] Sejak tahun 2013, obat ini telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat sebagai salah satu pilihan pengobatan bagi orang dewasa dengan sklerosis multipel yang kambuh (relapsing multiple sclerosis) dengan nama dagang Tecfidera.[3] Pada tahun 2017, sediaan oral dimetil fumarat (dengan nama dagang Skilarence) disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa sebagai pengobatan untuk psoriasis plak sedang hingga berat.[5][10] Dimetil fumarat diduga memiliki sifat imunomodulator tanpa menyebabkan imunosupresi yang bermakna.[11]

Dimetil fumarat juga telah digunakan sebagai biosida pada furnitur atau sepatu untuk mencegah pertumbuhan kapang selama penyimpanan atau pengangkutan di daerah beriklim lembap. Namun, karena adanya kasus reaksi alergi setelah kontak dengan kulit, produk konsumen yang mengandung dimetil fumarat tidak lagi diizinkan untuk diproduksi (sejak 1998) maupun diimpor (sejak 2009) di Uni Eropa.[12] Dimetil fumarat tersedia sebagai obat generik.[13][6]

Kegunaan medis

Di Jerman, dimetil fumarat dipasarkan untuk pengobatan psoriasis dan tersedia dalam bentuk sediaan oral yang dikombinasikan dengan senyawa terkait (Fumaderm).[9] Di Britania Raya, obat ini tersedia sebagai sediaan oral murni (Skilarence).[1] Di Amerika Serikat, dimetil fumarat juga tersedia dalam bentuk sediaan oral (Tecfidera) untuk mengobati orang dewasa dengan sklerosis multipel yang kambuh.[3]

Sebuah tinjauan sistematis Cochrane pada tahun 2015 menemukan bukti berkualitas sedang bahwa dimetil fumarat mengurangi jumlah pasien dengan sklerosis multipel kambuhan-remisi (relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) yang mengalami kekambuhan selama dua tahun pengobatan dibandingkan dengan plasebo. Tinjauan tersebut juga menemukan bukti berkualitas rendah mengenai penurunan perburukan disabilitas, serta menyimpulkan bahwa masih diperlukan penelitian dengan kualitas yang lebih tinggi dan masa tindak lanjut yang lebih panjang.[14]

Efek samping

Dalam pengobatan psoriasis, efek samping yang paling umum adalah gangguan saluran pencernaan, flushing (kemerahan pada kulit), dan limfopenia, yang umumnya bersifat ringan. Efek samping lainnya meliputi leukoensefalopati multifokal progresif (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) dan sindrom Fanconi, yang tergolong jarang. PML kemungkinan disebabkan oleh kombinasi beberapa faktor. Infeksi sebelumnya oleh virus John Cunningham (JCV) dianggap sebagai prasyarat terjadinya PML. Dalam sebuah tinjauan mengenai PML, seluruh kasus yang telah dikonfirmasi terjadi pada pasien yang mengalami limfopenia dengan durasi yang bervariasi.[15]

Pada pengobatan sklerosis multipel, efek samping yang umum meliputi flushing serta gangguan saluran pencernaan seperti diare, mual, dan nyeri perut bagian atas.[14] Informasi produk obat ini juga memuat peringatan mengenai risiko anafilaksis, angioedema, PML, limfopenia, dan kerusakan hati.[3][16]

Belum terdapat informasi yang memadai mengenai pengaruh dimetil fumarat terhadap janin selama kehamilan. Dalam penelitian pada hewan, obat ini menyebabkan gangguan pada janin ketika diberikan pada dosis yang relevan secara klinis.[3]

Sejarah

Penggunaan medis pertama asam fumarat dijelaskan pada tahun 1959 oleh Walter Schweckendiek, seorang kimiawan asal Jerman,[17] dalam bentuk sediaan topikal untuk mengobati psoriasis. Perusahaan Swiss Fumapharm kemudian memasarkan Fumaderm, suatu sediaan oral yang mengandung dimetil fumarat (bersama beberapa monoester), untuk pengobatan psoriasis di Jerman pada tahun 1994.[18][19][20]

Berdasarkan efektivitas dan keamanan sediaan tersebut, serta bukti bahwa dimetil fumarat merupakan komponen aktif utamanya, Almirall mengembangkan sediaan oral yang hanya mengandung dimetil fumarat.[21] Sediaan oral ini, dengan nama dagang Skilarence, disetujui oleh European Medicines Agency (EMA) pada bulan Juni 2017 untuk pengobatan psoriasis plak sedang hingga berat pada orang dewasa.[5][1]

Penelitian klinis awal mengenai penggunaan dimetil fumarat untuk pengobatan sklerosis multipel dilakukan oleh Fumapharm bekerja sama dengan Biogen Idec. Fumapharm kemudian diakuisisi oleh Biogen Idec pada tahun 2006.[18][22] Aditech Pharma di Swedia juga melakukan penelitian terhadap sediaan oral dimetil fumarat untuk sklerosis multipel, dan pada tahun 2010 perusahaan Denmark Forward Pharma memperoleh hak paten milik Aditech.[22]

Biogen melanjutkan pengembangan sediaan oral dimetil fumarat dari Fumapharm dengan nama kode BG-12. Obat ini disetujui dengan nama dagang Tecfidera untuk pengobatan orang dewasa dengan bentuk sklerosis multipel yang kambuh pada bulan Maret 2013.[23] Biogen menetapkan harga obat tersebut sebesar US$54.000 per tahun di Amerika Serikat.[18] Obat ini disetujui di Eropa pada tahun 2014.[2] Di Britania Raya, NICE menerbitkan pedoman yang menyatakan bahwa obat ini layak dari segi biaya, tetapi hanya untuk pasien yang tidak mengalami sklerosis multipel kambuhan-remisi yang sangat aktif atau berkembang cepat menjadi berat, serta dengan syarat Biogen menyediakannya dengan harga yang didiskon.[24]

Forward dan Biogen terlibat dalam sengketa paten di berbagai yurisdiksi. Pada tahun 2017, kedua perusahaan mencapai penyelesaian, dengan Biogen membayar Forward sebesar US$1,25 miliar, disertai potensi pembayaran royalti hingga 10% bergantung pada hasil sengketa paten di berbagai yurisdiksi.[22]

Pada bulan Juni 2020, dalam perkara antara Biogen dan Mylan, Pengadilan Distrik Amerika Serikat di Virginia Barat menyatakan bahwa paten Biogen yang dikenal sebagai paten "514", yang melindungi Tecfidera dari persaingan obat generik, tidak sah. Putusan tersebut memberikan hak kepada Mylan untuk meluncurkan versi generik Tecfidera miliknya sendiri.[25][26][27]

Produk konsumen

Terdapat sejumlah kasus dermatitis kontak berat yang diduga berkaitan dengan alergi kontak terhadap dimetil fumarat pada sofa dan kursi yang baru dibeli. Dimetil fumarat diketahui merupakan bahan penyebab sensitisasi alergi yang sangat kuat, bahkan pada konsentrasi yang sangat rendah, sehingga dapat menyebabkan eksim akibat alergi kontak yang sulit diobati. Konsentrasi serendah 1 ppm (bagian per sejuta) dapat memicu reaksi alergi pada kasus yang paling berat.[28] Hanya terdapat sedikit bahan penyebab sensitisasi lain yang memiliki potensi serupa.[29]

Risiko sensitisasi ini mulai mendapat perhatian publik setelah insiden "kursi beracun", ketika produsen Tiongkok Linkwise memasukkan sachet dimetil fumarat ke dalam sofa dua dudukan untuk mencegah pertumbuhan kapang selama penyimpanan maupun pengangkutan. Di Finlandia, tempat kursi tersebut dijual pada tahun 2006–2007, sebanyak 60 pengguna mengalami ruam kulit yang serius.[29] Penyebabnya kemudian diidentifikasi sebagai reaksi alergi akibat dimetil fumarat oleh Tapio Rantanen dari Finlandia, dan artikel aslinya menjadi cerita sampul edisi Juli 2008 British Journal of Dermatology.[28] Di Britania Raya, sofa yang dijual oleh Argos, Land of Leather, dan Walmsley Furnishing yang mengandung bahan kimia tersebut menyebabkan lebih dari seratus orang mengalami cedera.[29] Argos menarik sofa tersebut dari toko dan menghubungi para pembeli untuk mengambil kembali produk yang telah dijual. Land of Leather menarik produknya tanpa memberi tahu pembeli, sedangkan Walmsley menyatakan bahwa mereka telah mengeluarkan sachet dimetil fumarat dari sofa yang dijual setelah bahaya tersebut diketahui.[30][31] Bahaya tersebut mulai dikenal luas pada tahun 2008 setelah program BBC Watchdog memperingatkan masyarakat mengenai sofa-sofa tersebut.[30][32]

Di Uni Eropa, penggunaan dimetil fumarat dalam pembuatan produk konsumen telah dilarang sejak tahun 1998, dan pada tahun 2009 impor produk konsumen yang mengandung dimetil fumarat juga dilarang.[12] Keputusan Komisi Uni Eropa 2009/251/EC tanggal 17 Maret 2009 mewajibkan negara-negara anggota untuk memastikan bahwa produk konsumen yang mengandung dimetil fumarat tidak lagi dipasarkan atau disediakan di pasar sejak 1 Mei 2009. Dengan demikian, seluruh pemasaran produk konsumen yang mengandung dimetil fumarat di Uni Eropa dinyatakan dilarang.[33]

Penelitian

COVID-19

Pada tahun 2021, dimetil fumarat dievaluasi sebagai pengobatan untuk COVID-19 dalam RECOVERY Trial di Britania Raya.[34] Hasil uji klinis tersebut menunjukkan bahwa dimetil fumarat tidak memberikan perbaikan bermakna terhadap luaran klinis pada pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit.[35]

Referensi

  1. ^ a b c "Skilarence 120 mg Gastro-resistant Tablets - Summary of Product Characteristics". Electronic Medicines Compendium. May 2018. Diakses tanggal 19 July 2018.
  2. ^ a b "Tecfidera 120mg and 240mg gastro-resistant hard capsules - Summary of Product Characteristics". Electronic Medicines Compendium. Februari 2018. Diakses tanggal 19 Juli 2018.
  3. ^ a b c d e "Tecfidera- dimethyl fumarate kit Tecfidera- dimethyl fumarate capsule". DailyMed. Diakses tanggal 13 Februari 2021.
  4. ^ "Tecfidera EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Diakses tanggal 25 Mei 2022.
  5. ^ a b c "Skilarence EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Diakses tanggal 25 Mei 2022.
  6. ^ a b "Dimethyl fumarate Accord EPAR". European Medicines Agency. 12 October 2022. Diakses tanggal 22 Februari 2023.
  7. ^ a b "Background document to the opinions on the Annex XV dossier proposing restrictions on Dimethylfumarate (DMFu)" (PDF). European Chemicals Agency. 16 Maret 2011. hlm. 9. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 22 Februari 2021. Diakses tanggal 19 Juli 2018.
  8. ^ Linker RA, Haghikia A (July 2016). "Dimethyl fumarate in multiple sclerosis: latest developments, evidence and place in therapy". Therapeutic Advances in Chronic Disease. 7 (4): 198–207. doi:10.1177/2040622316653307. PMC 4935836. PMID 27433310.
  9. ^ a b Mrowietz U, Altmeyer P, Bieber T, Röcken M, Schopf RE, Sterry W (Aug 2007). "Treatment of psoriasis with fumaric acid esters (Fumaderm)". Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. 5 (8): 716–717. doi:10.1111/j.1610-0387.2007.06346.x. PMID 17659047. S2CID 7431706.
  10. ^ "Agency EM. Skilarence [Updated]". 17 September 2018. Diarsipkan dari asli tanggal 20 Juni 2018. Diakses tanggal 26 Februari 2019.
  11. ^ McEntee J. "Fumaderm: what is the evidence for its efficacy and safety". North West Medicines Information Centre. Diakses tanggal 29 November 2012.
  12. ^ a b "Consumers: EU to ban dimethylfumarate (DMF) in consumer products, such as sofas and shoes" (Press release). European Commission. Diakses tanggal 29 November 2012.
  13. ^ "Office of Generic Drugs 2020 Annual Report". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diarsipkan dari asli tanggal 12 Februari 2021. Diakses tanggal 12 Februari 2021.
  14. ^ a b Xu Z, Zhang F, Sun F, Gu K, Dong S, He D (22 April 2015). "Dimethyl fumarate for multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015 (4) CD011076. doi:10.1002/14651858.CD011076.pub2. ISSN 1469-493X. PMC 10663978. PMID 25900414.
  15. ^ Gieselbach RJ, Muller-Hansma AH, Wijburg MT, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with fumaric acid esters: a review of 19 cases. J Neurol. 2017;264(6):1155-1164.
  16. ^ "FDA Drug Safety Communication: FDA warns about case of rare brain infection PML with MS drug Tecfidera (dimethyl fumarate)". fda.gov. Diarsipkan dari asli tanggal 28 November 2014. Diakses tanggal 2 Desember 2014.
  17. ^ Al-Jaderi Z, Maghazachi AA (2016). "Utilization of Dimethyl Fumarate and Related Molecules for Treatment of Multiple Sclerosis, Cancer, and Other Diseases". Frontiers in Immunology. 7: 278. doi:10.3389/fimmu.2016.00278. PMC 4956641. PMID 27499754.
  18. ^ a b c Lowe D (2 April 2013). "Tecfidera's Price". In the Pipeline. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 November 2020. Diakses tanggal 19 Juli 2018.
  19. ^ Ettmayer P, Schnitzer R, Bergner A, Nar H (2017). "Chapter 2.02: Hit and Lead Generation Strategies". Dalam Chackalamannil S, Rotella D, Ward S, Martinez A, Gil C (ed.). Comprehensive Medicinal Chemistry III: Volume 2: Drug Discovery Technologies. Elsevier. hlm. 58. ISBN 978-0-12-803201-5.
  20. ^ Lijnen R, Otters E, Balak D, Thio B (2016). "Long-term safety and effectiveness of high-dose dimethylfumarate in the treatment of moderate to severe psoriasis: a prospective single-blinded follow-up study". The Journal of Dermatological Treatment. 27 (1): 31–6. doi:10.3109/09546634.2015.1050980. PMID 26088405.
  21. ^ Blair HA (Januari 2018). "Dimethyl Fumarate: A Review in Moderate to Severe Plaque Psoriasis". Drugs. 78 (1): 123–130. doi:10.1007/s40265-017-0854-6. PMID 29236231.
  22. ^ a b c Vinluan F (17 Januari 2017). "Xconomy: Biogen to Pay $1.25B to Settle Forward Pharma Patent Suit on MS Drug". Xconomy.
  23. ^ "FDA approves new multiple sclerosis treatment: Tecfidera". FDA. 27 Maret 2013. Diarsipkan dari asli tanggal 29 Maret 2013. Diakses tanggal 5 April 2013.
  24. ^ Burke M, Richardson J, George E, Adler A (November 2014). "Dimethyl fumarate for relapsing-remitting multiple sclerosis". The Lancet. Neurology. 13 (11): 1077–1078. doi:10.1016/S1474-4422(14)70159-0. PMID 28845815. publikasi akses terbuka - bebas untuk dibuka
  25. ^ "Biogen loses patent dispute with Mylan, putting its top drug's future in doubt". BioPharma Dive. Diakses tanggal 19 Juni 2020.
  26. ^ "BRIEF-Biogen Says To Appeal Court Decision Regarding Patent Related To Tecfidera". Reuters. 18 Juni 2020. Diakses tanggal 19 Juni 2020.
  27. ^ Alpert B. "Biogen Stock Is Slumping After Judge Rules Against Its Biggest Drug". Barron's. Diakses tanggal 19 Juni 2020.
  28. ^ a b Rantanen T (Jul 2008). "The cause of the Chinese sofa/chair dermatitis epidemic is likely to be contact allergy to dimethylfumarate, a novel potent contact sensitizer". The British Journal of Dermatology. 159 (1): 218–221. doi:10.1111/j.1365-2133.2008.08622.x. PMID 18503603. S2CID 45134115.
  29. ^ a b c "Myrkkytuoli-ihottumien syy selvisi". YLE Uutiset (dalam bahasa Suomi). YLE. 24 April 2008. Diakses tanggal 10 June 2008.
  30. ^ a b "Consumer – TV and radio – itchy sofas". BBC. Diarsipkan dari asli tanggal 22 Februari 2008.
  31. ^ "Judge rejects 'toxic sofa' claims in burns injury cases". BBC. 18 March 2010.
  32. ^ "Huge law suit over 'toxic sofas'". BBC. 19 Desember 2008.
  33. ^ "2009/251/EC: Commission Decision of 17 March 2009".
  34. ^ "RECOVERY trial closes recruitment to colchicine treatment for patients hospitalised with COVID-19". Nuffield Department of Population Health, University of Oxford. 5 Maret 2021.
  35. ^ Horby PW, Peto L, Staplin N, Campbell M, Pessoa-Amorim G, Mafham M, Emberson JR, Stewart R, Prudon B, Uriel A, Green CA, Dhasmana DJ, Malein F, Majumdar J, Collini P, Shurmer J, Yates B, Baillie JK, Buch MH, Day J, Faust SN, Jaki T, Jeffery K, Juszczak E, Knight M, Lim WS, Montgomery A, Mumford A, Rowan K, Thwaites G, Haynes R, Landray MJ (Januari 2024). "Dimethyl fumarate in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial". Nature Communications. 15 (1) 924. doi:10.1038/s41467-023-43644-x. PMC 10831058. PMID 38296965.

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.