Ezetimibe

Ezetimibe
Nama sistematis (IUPAC)
	(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-hidroksifenil)azetidin-2-ona
Data klinis
Nama dagang	Ezetrol, Zetia, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a603015
Data lisensi	US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	B3(AU)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US)
Rute	Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	35% - 65%
Ikatan protein	>90%
Metabolisme	Dinding usus, hati
Waktu paruh	19 - 30 jam
Ekskresi	Ginjal 11%, feses 78%
Pengenal
Nomor CAS	163222-33-1
Kode ATC	C10AX09 C10BA05 C10BA06 C10BA02
PubChem	CID 150311
Ligan IUPHAR	6816
DrugBank	DB00973
ChemSpider	132493
UNII	EOR26LQQ24
KEGG	D01966
ChEBI	CHEBI:49040
ChEMBL	CHEMBL1138
Data kimia
Rumus	C24H21F2NO3
	InChI InChI=1S/C24H21F2NO3/c25-17-5-1-15(2-6-17)22(29)14-13-21-23(16-3-11-20(28)12-4-16)27(24(21)30)19-9-7-18(26)8-10-19/h1-12,21-23,28-29H,13-14H2/t21-,22+,23-/m1/s1 ; Key:OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ;
Data fisik
Titik lebur	164–166 °C (327–331 °F)

Ezetimibe adalah obat yang digunakan untuk mengobati kolesterol darah tinggi dan kelainan lipid tertentu lainnya.^[1]^[2] Umumnya, obat ini digunakan bersama dengan perubahan pola makan dan dikombinasikan dengan golongan statin.^[3] Obat ini kurang disukai dibandingkan statin jika digunakan sendiri. Obat ini digunakan dengan cara diminum.^[2] Obat ini juga tersedia dalam kombinasi dosis tetap ezetimibe/simvastatin,^[4] ezetimibe/atorvastatin,^[5] ezetimibe/rosuvastatin,^[2]^[6] dan ezetimibe/asam bempedoat.^[7]

Efek samping yang paling sering dilaporkan meliputi infeksi saluran napas atas, nyeri sendi, diare, dan kelelahan.^[2] Efek samping yang serius dapat meliputi anafilaksis, masalah hati, depresi, dan kerusakan otot.^[2]^[3] Penggunaan pada kehamilan dan menyusui tidak jelas keamanannya.^[8] Ezetimibe bekerja dengan mengurangi penyerapan kolesterol di usus.^[3]

Ezetimibe disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2002.^[2] Obat ini tersedia sebagai obat generik.^[3]

Kegunaan dalam medis

Penambahan ezetimibe pada pengobatan statin untuk kolesterol darah tinggi tidak memiliki efek pada mortalitas keseluruhan atau mortalitas kardiovaskular, meskipun secara signifikan mengurangi risiko infark miokard dan strok.^[9] Menggabungkan ezetimibe dengan simvastatin tidak memiliki efek pada mortalitas keseluruhan tetapi menurunkan risiko serangan jantung atau stroke pada orang dengan riwayat serangan jantung.^[10]^[11] Beberapa pedoman pengobatan merekomendasikan penambahan ezetimibe pada orang berisiko tinggi tertentu yang target LDL-nya tidak dapat dicapai dengan statin yang ditoleransi secara maksimal saja.^[12]^[13]^[14]^[15]^[16]

Inisiasi ezetimibe bersama dengan terapi statin intensitas tinggi pada saat kejadian sindrom koroner akut (ACS) dikaitkan dengan penurunan kolesterol yang secara signifikan lebih baik pada hari ke-7, 1 bulan, 3 bulan, dan 1 tahun pasca kejadian ACS; yang diterjemahkan menjadi kejadian kardiovaskular berulang yang jauh lebih rendah (kematian karena sebab apa pun, ACS mayor, strok non-fatal, infark miokard non-fatal, dan strok iskemik) pasca kejadian indeks ACS.^[17]

Ezetimibe diindikasikan di Amerika Serikat sebagai tambahan pada tindakan diet untuk mengurangi kadar lipid tertentu pada orang dengan:^[1]

Hiperlipidemia primer, sendiri atau dengan statin
Hiperlipidemia campuran, dalam kombinasi dengan fenofibrat
Hiperkolesterolemia familia homozigot, dalam kombinasi dengan statin tertentu
Sitosterolemia homozigot

Tinjauan tahun 2018 menemukan bahwa ezetimibe yang digunakan sebagai pengobatan tunggal sedikit menurunkan kadar plasma lipoprotein(a), tetapi efeknya tidak cukup besar untuk menjadi penting.^[18]

Ezetimibe meningkatkan skor aktivitas penyakit perlemakan hati non-alkoholik tetapi bukti yang tersedia menunjukkan hal itu tidak meningkatkan hasil steatosis hati.^[19]

Kontraindikasi

Dua kontraindikasi untuk mengonsumsi ezetimibe adalah reaksi alergi sebelumnya terhadap obat tersebut termasuk gejala ruam, angioedema, anafilaksis, serta penyakit hati yang parah, terutama jika dikonsumsi bersama statin.^[20]

Ezetimibe mungkin memiliki interaksi obat yang signifikan dengan siklosporin dan fibrat selain fenofibrat.^[1]

Efek samping

Reaksi obat yang merugikan yang umum (≥1% pasien) yang terkait dengan terapi ezetimibe meliputi sakit kepala dan/atau diare (steatorea). Efek samping yang jarang terjadi (0,1–1% pasien) meliputi mialgia dan/atau peningkatan hasil tes fungsi hati (ALT/AST). Jarang terjadi (<0,1% pasien), reaksi hipersensitivitas (ruam, angioedema) atau miopati dapat terjadi. Kasus masalah otot (mialgia dan rabdomiolisis) telah dilaporkan dan disertakan sebagai peringatan pada label untuk ezetimibe.^[1]

Karena NPC1L1 juga mengatur penyerapan vitamin K, penggunaan ezetimibe dapat menyebabkan efek samping dalam terapi warfarin.^[21]

Overdosis

Kejadian overdosis ezetimibe jarang terjadi; oleh karena itu, hanya ada sedikit data mengenai efek overdosis. Namun, overdosis akut ezetimibe diperkirakan akan menyebabkan efek yang lebih parah dari biasanya, yang menyebabkan tinja encer, mulas, dan kelelahan.^[22]

Farmakologi

Mekanisme kerja

Ezetimibe menghambat penyerapan kolesterol dari usus halus dan menurunkan jumlah kolesterol yang biasanya tersedia bagi sel-sel hati. Kadar kolesterol yang lebih rendah dalam sel-sel hati menyebabkan mereka menyerap lebih banyak kolesterol dari sirkulasi dan dengan demikian menurunkan kadar kolesterol yang beredar. Obat ini menghambat mediator penting penyerapan kolesterol, protein Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) pada sel-sel epitel saluran pencernaan, serta pada hepatosit; obat ini menghambat aminopeptidase N dan mengganggu kompleks caveolin 1–aneksin A2 yang terlibat dalam pengangkutan kolesterol.^[10]

Farmakokinetik

Dalam waktu 4–12 jam setelah pemberian oral dosis 10 mg kepada orang dewasa yang berpuasa, konsentrasi plasma puncak rata-rata ezetimibe yang dicapai (C_max) adalah 3,4–5,5 ng/ml. Setelah pemberian oral, ezetimibe diserap dan terkonjugasi secara ekstensif dengan glukuronida fenolik (metabolit aktif). C_max rata-rata (45–71 ng/ml) ezetimibe-glukuronida dicapai dalam waktu 1–2 jam. Pemberian makanan bersamaan (makanan berlemak tinggi vs. makanan tanpa lemak) tidak berpengaruh pada tingkat penyerapan ezetimibe. Namun, pemberian bersamaan dengan makanan berlemak tinggi meningkatkan C_max sebesar 38%. Bioavailabilitas absolut tidak dapat ditentukan, karena ezetimibe tidak larut dalam media berair yang cocok untuk injeksi. Ezetimibe dan metabolit aktifnya sangat terikat pada protein plasma manusia (90%).^[1]

Ezetimibe terutama dimetabolisme di hati dan usus halus melalui konjugasi glukuronida dengan ekskresi ginjal dan empedu berikutnya.^[23] Baik senyawa induk maupun metabolit aktifnya dieliminasi dari plasma dengan waktu paruh sekitar 22 jam, sehingga memungkinkan pemberian dosis sekali sehari. Ezetimibe tidak memiliki efek penghambat atau penginduksi yang signifikan pada isoenzim sitokrom P450, yang menjelaskan jumlah interaksi obatnya yang terbatas. Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan penyakit ginjal kronis atau disfungsi hati ringan (skor Child-Pugh 5–6). Karena data yang tidak mencukupi, produsen tidak merekomendasikan ezetimibe untuk pasien dengan gangguan hati sedang hingga berat (skor Child-Pugh 7–15). Pada pasien dengan gangguan hati ringan, sedang, atau berat, nilai AUC rata-rata untuk total ezetimibe meningkat masing-masing sekitar 1,7 kali lipat; 3 hingga 4 kali lipat; dan 5 hingga 6 kali lipat; dibandingkan dengan subjek yang sehat.^[1]

Referensi

^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f "Zetia- ezetimibe tablet". DailyMed. 26 January 2011. Diarsipkan dari versi asli tanggal 10 May 2021. Diakses tanggal 13 August 2022.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f "Ezetimibe Monograph for Professionals". Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi asli tanggal 17 June 2019. Diakses tanggal 13 April 2019.
^ ^a ^b ^c ^d British national formulary : BNF 76 (edisi ke-76). Pharmaceutical Press. 2018. hlm. 196. ISBN 9780857113382.
^ "Vytorin- ezetimibe and simvastatin tablet". DailyMed. 1 June 2022. Diarsipkan dari versi asli tanggal 14 August 2022. Diakses tanggal 13 August 2022.
^ "Liptruzet (ezetimibe and atorvastatin) tablets for oral useInitial U.S. Approval: 2013". DailyMed. 30 September 2016. Diarsipkan dari versi asli tanggal 14 August 2022. Diakses tanggal 13 August 2022.
^ "Roszet- rosuvastatin and ezetimibe tablet Roszet (- rosuvastatin and ezetimibe tablet". DailyMed. 15 September 2021. Diarsipkan dari versi asli tanggal 14 August 2022. Diakses tanggal 13 August 2022.
^ "Nexlizet- bempedoic acid and ezetimibe tablet, film coated". DailyMed. 24 September 2021. Diakses tanggal 13 August 2022.
^ "Ezetimibe (Zetia) Use During Pregnancy". Drugs.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal 13 April 2019. Diakses tanggal 13 April 2019.
^ Savarese G, De Ferrari GM, Rosano GM, Perrone-Filardi P (December 2015). "Safety and efficacy of ezetimibe: A meta-analysis". International Journal of Cardiology. 201: 247–252. doi:10.1016/j.ijcard.2015.08.103. PMID 26301648.
^ ^a ^b Phan BA, Dayspring TD, Toth PP (2012). "Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update". Vascular Health and Risk Management. 8: 415–427. doi:10.2147/VHRM.S33664 . PMC 3402055 . PMID 22910633.
^ Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. (June 2015). "Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes". The New England Journal of Medicine. 372 (25): 2387–2397. doi:10.1056/NEJMoa1410489 . hdl:11573/1150638 . PMID 26039521.
^ Alenghat FJ, Davis AM (February 2019). "Management of Blood Cholesterol". JAMA. 321 (8): 800–801. doi:10.1001/jama.2019.0015. PMC 6679800 . PMID 30715135.
^ Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. (July 2011). "ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS)". Atherosclerosis. 217 (1): 3–46. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.06.011. PMID 21882396.
^ Teramoto T, Sasaki J, Ishibashi S, Birou S, Daida H, Dohi S, et al. (2013). "Executive summary of the Japan Atherosclerosis Society (JAS) guidelines for the diagnosis and prevention of atherosclerotic cardiovascular diseases in Japan -2012 version". Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 20 (6): 517–523. doi:10.5551/jat.15792 . PMID 23665881.
^ "Lipid modification: cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease | Guidance and guidelines | NICE". Diarsipkan dari versi asli tanggal 19 November 2014.
^ Grundy SM, Arai H, Barter P, Bersot TP, Betteridge DJ, Carmena R, et al. (Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society) (2014). "An International Atherosclerosis Society Position Paper: global recommendations for the management of dyslipidemia--full report". Journal of Clinical Lipidology. 8 (1): 29–60. doi:10.1016/j.jacl.2013.12.005 . PMID 24528685.
^ Mahajan K, Nagendra L, Dhall A, Dutta D (Feb 2024). "Impact of early initiation of ezetimibe in patients with acute coronary syndrome: A systematic review and meta-analysis". Eur J Intern Med. 124: S0953–6205(24)00049–9. doi:10.1016/j.ejim.2024.02.004 . PMID 38336550 Periksa nilai |pmid= (bantuan).
^ Awad K, Mikhailidis DP, Katsiki N, Muntner P, Banach M (March 2018). "Effect of Ezetimibe Monotherapy on Plasma Lipoprotein(a) Concentrations in Patients with Primary Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials". Drugs. 78 (4): 453–462. doi:10.1007/s40265-018-0870-1. PMID 29396832.
^ Lee HY, Jun DW, Kim HJ, Oh H, Saeed WK, Ahn H, et al. (March 2019). "Ezetimibe decreased nonalcoholic fatty liver disease activity score but not hepatic steatosis". The Korean Journal of Internal Medicine. 34 (2): 296–304. doi:10.3904/kjim.2017.194. PMC 6406097 . PMID 29551054.
^ "Ezetimibe". Medline Plus. U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services. 27 October 2014. Diarsipkan dari versi asli tanggal 5 July 2016. Diakses tanggal 21 March 2018.
^ Takada T, Yamanashi Y, Konishi K, Yamamoto T, Toyoda Y, Masuo Y, et al. (February 2015). "NPC1L1 is a key regulator of intestinal vitamin K absorption and a modulator of warfarin therapy". Science Translational Medicine. 7 (275): 275ra23. doi:10.1126/scitranslmed.3010329. PMID 25696002.
^ "Ezetimibe - National Library of Medicine HSDB Database". toxnet.nlm.nih.gov. National Library of Medicine. Diarsipkan dari versi asli tanggal 12 June 2018. Diakses tanggal 29 May 2018.
^ Basha SJ, Naveed SA, Tiwari NK, Shashikumar D, Muzeeb S, Kumar TR, et al. (June 2007). "Concurrent determination of ezetimibe and its phase-I and II metabolites by HPLC with UV detection: quantitative application to various in vitro metabolic stability studies and for qualitative estimation in bile". Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. 853 (1–2): 88–96. doi:10.1016/j.jchromb.2007.02.053. PMID 17442643.