Inklisiran

Inklisiran
Data klinis
Nama dagangLeqvio
Nama lainALN-PCSsc, ALN-60212
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa622009
License data
Kategori
kehamilan
Rute
pemberian		Subkutan
Kelas obatObat hipolipidemik
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Pengenal
Nomor CAS
DrugBank
UNII
KEGG
ChEBI
Data sifat kimia dan fisik
RumusC529H664F12N176O316P43S6
Massa molar16.296,26 g·mol−1

Inklisiran adalah obat yang digunakan untuk pengobatan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL) tinggi dan untuk pengobatan orang dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD), risiko setara ASCVD, dan hiperkolesterolemia familial heterozigot (HeFH).[5][7][6][9] Obat ini merupakan RNA pengganggu kecil (siRNA) yang bertindak sebagai penghambat proprotein konvertase, khususnya, menghambat translasi protein PCSK9.[10]

Inklisiran disetujui untuk digunakan di Uni Eropa pada Desember 2020.[7] Pada Agustus 2021, obat ini mendapat persetujuan NICE untuk digunakan oleh Jawatan Kesehatan Nasional di Britania Raya.[11] Pada Desember 2021, obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat.[6][9][12] Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat menganggapnya sebagai obat pertama di kelasnya.[13] Pada Agustus 2023, Badan Pengawas Produk Medis Nasional menyetujui penggunaan inklisiran di Cina.[14]

Sejarah

Pada tahun 2019, The Medicines Company mengumumkan hasil positif dari studi fase III penting (semua titik akhir primer dan sekunder terpenuhi dengan efikasi yang konsisten dengan studi Fase I dan II). Perusahaan mengantisipasi pengajuan regulasi di AS pada kuartal keempat tahun 2019, dan di Eropa pada kuartal pertama tahun 2020.[15] Inklisiran dikembangkan oleh The Medicines Company, yakni anak perusahaan dari Novartis, yang memperoleh lisensi hak atas inklisiran dari Alnylam Pharmaceuticals.[16][17]

Efektivitas inklisiran dipelajari dalam tiga uji coba acak, buta ganda, terkontrol plasebo (uji coba 1/NCT03397121, 2/NCT03399370, dan 3/NCT03400800) yang melibatkan 3.457 orang dewasa dengan HeFH atau ASCVD klinis.[6][9] Peserta yang terdaftar menjalani terapi statin dengan dosis maksimal yang dapat ditoleransi, tetapi memerlukan penurunan LDL-C tambahan berdasarkan risiko kejadian kardiovaskular mereka. Dalam ketiga studi tersebut, ukuran hasil efektivitas utama adalah persentase perubahan LDL-C dari awal uji coba hingga hari ke-510 (bulan ke-17). Dalam setiap uji coba, peserta menerima suntikan di bawah kulit berupa 284 mg inklisiran atau plasebo pada empat hari terpisah: hari ke-1, hari ke-90 (bulan ke-3), hari ke-270 (bulan ke-9), dan hari ke-450 (bulan ke-15).[6]

Studi 1 melibatkan 1.561 orang dewasa dengan ASCVD. Pada hari ke-510 kelompok inklisiran mengalami penurunan LDL-C rata-rata sebesar 51%, sedangkan kelompok plasebo mengalami peningkatan LDL-C rata-rata sebesar 1%. Studi 2 melibatkan 1.414 orang dewasa dengan ASCVD. Pada hari ke-510 kelompok inklisiran mengalami penurunan LDL-C rata-rata sebesar 46%, sedangkan kelompok plasebo mengalami peningkatan LDL-C rata-rata sebesar 4%. Studi 3 melibatkan 482 orang dewasa dengan HeFH. Pada hari ke-510 kelompok inklisiran mengalami penurunan LDL-C rata-rata sebesar 40%, sedangkan kelompok plasebo mengalami peningkatan LDL-C rata-rata sebesar 8%.[6] Uji klinis dilakukan di 13 negara yakni Kanada, Republik Ceko, Denmark, Jerman, Hungaria, Belanda, Polandia, Afrika Selatan, Spanyol, Swedia, Ukraina, Britania Raya, dan Amerika Serikat.[9]

Data dari uji klinis fase III yang berfokus pada pengurangan LDL-C telah menunjukkan data awal yang mengindikasikan potensi manfaat kardiovaskular dan pengurangan kejadian kardiovaskular utama (MACE).[18][19] Manfaat kardiovaskular ini hanya diamati sebagai kejadian buruk yang tidak dinilai dan bukan sebagai hasil yang telah ditentukan sebelumnya, artinya diperlukan studi lebih lanjut dan terencana untuk menentukan signifikansi statistik. Uji coba penting saat ini sedang berlangsung yang berfokus pada pengurangan risiko kardiovaskular pada pasien dengan riwayat MACE (ORION-4) atau berisiko tinggi mengalaminya (VICTORION-2). ORION-4 dan VICTORION-2 diharapkan selesai dan dilaporkan masing-masing pada tahun 2026 dan 2027.[20][21]

Kegunaan medis

Di Uni Eropa, inklisiran diindikasikan pada orang dewasa dengan hiperkolesterolemia primer (heterozigot familial dan non-familial) atau dislipidemia campuran, sebagai tambahan untuk diet dalam kombinasi dengan statin atau statin dengan terapi penurun lipid lainnya pada orang yang tidak dapat mencapai target LDL-C dengan dosis statin maksimum yang dapat ditoleransi, atau sendiri, atau dalam kombinasi dengan terapi penurun lipid lainnya pada orang yang intoleran terhadap statin, atau bagi mereka yang memiliki kontraindikasi terhadap statin.[7]

Di Amerika Serikat, inklisiran diindikasikan sebagai tambahan untuk diet dan terapi statin dengan dosis maksimum yang dapat ditoleransi untuk pengobatan orang dewasa dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot (HeFH) atau penyakit kardiovaskular aterosklerotik klinis (ASCVD), yang membutuhkan penurunan tambahan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C).[5][6] FDA menyetujui perluasan indikasinya untuk pasien hiperkolesterolemia primer pada Juli 2023.[22]

Di Cina, inklisiran diindikasikan pada orang dewasa dengan hiperkolesterolemia primer (familial heterozigot dan non-familial) atau dislipidemia campuran.[14]

Mekanisme kerja

Mekanisme kerja inklisiran

Inklisiran adalah RNA pengganggu kecil yang bertindak sebagai penghambat enzim yang mendegradasi reseptor LDL, dan dengan demikian meningkatkan kadar LDL dalam darah. Karena inklisiran menghambat degradasi reseptor, hal ini mengakibatkan peningkatan jumlah reseptor, dan oleh karena itu LDL dikeluarkan dari darah.

Lebih spesifiknya, inklisiran menghambat translasi protein yang disebut proprotein convertase subtilisin/kexin tipe 9 (PCSK9).[10][23][24][5] Molekul RNA pengganggu kecil (siRNA) dirancang untuk mengintervensi jalur interferensi RNA (RNAi), mekanisme yang beroperasi secara alami, di mana mereka mengikat kompleks di dalam sel yang disebut kompleks penekan RNA (RISC); setelah pengikatan, struktur RISC dalam kompleks siRNA-RISC diubah, memungkinkannya untuk membelah molekul RNA duta (mRNA) tertentu. Kompleks siRNA-RISC bersifat katalitik, sehingga dapat membelah beberapa salinan mRNA yang menjadi targetnya; mRNA yang terbelah tidak diterjemahkan menjadi protein, sehingga konsentrasi protein yang ditargetkan oleh desain siRNA menurun.[10]

Proprotein konvertase (PCSK9) adalah protease serina yang diproduksi dan disekresikan oleh hati, yang pengikatan dan aksinya pada reseptor LDL mengakibatkan peningkatan degradasi lisosomalnya di hepatosit, yang akibatnya adalah peningkatan kadar kolesterol LDL yang beredar. Studi genetika PCSK9 mendukung kesimpulan bahwa penurunan kolesterol LDL yang beredar yang dicapai dengan cara ini akan menghasilkan "penurunan risiko kardiovaskular... tanpa konsekuensi kesehatan negatif yang nyata", dan pemberian antibodi jangka panjang dengan waktu paruh in vivo yang singkat, 1-2 kali sebulan, mengurangi kadar PCSK9 dan kolesterol LDL yang beredar, dengan hasil "kejadian kardiovaskular yang lebih rendah daripada plasebo".[10] Bersama-sama, hasil ini berkontribusi pada validasi siRNA yang menargetkan PCSK9 untuk pengembangan sebagai terapi baru untuk digunakan dalam terapi penurunan kolesterol LDL; secara khusus, molekul RNA pengganggu kecil (siRNA) dengan urutan dan struktur yang sesuai[butuh klarifikasi] dicari dan ditemukan sebagai cara untuk menurunkan kadar PCSK9, dan pengembangan kandidat klinis kemudian dilakukan.[10]

Masyarakat dan budaya

Ekonomi

Biaya akuisisi grosir inklisiran adalah US$3.250 per suntikan.[25]

Referensi

  1. ^ a b "Leqvio". Therapeutic Goods Administration (TGA). 22 September 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 30 September 2021. Diakses tanggal 30 September 2021.
  2. ^ "Updates to the Prescribing Medicines in Pregnancy database". Therapeutic Goods Administration (TGA). 12 Mei 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 April 2022. Diakses tanggal 13 Mei 2022.
  3. ^ "Summary Basis of Decision (SBD) for Leqvio". Health Canada. 23 Oktober 2014. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 Mei 2022. Diakses tanggal 29 Mei 2022.
  4. ^ "Health product highlights 2021: Annexes of products approved in 2021". Health Canada. 3 Agustus 2022. Diakses tanggal 25 Maret 2024.
  5. ^ a b c d "Leqvio- inclisiran injection, solution". DailyMed. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 28 Desember 2021. Diakses tanggal 27 Desember 2021.
  6. ^ a b c d e f g "FDA approves add-on therapy to lower cholesterol among certain high-risk adults". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 22 Desember 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 24 Desember 2021. Diakses tanggal 24 Desember 2021. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  7. ^ a b c d "Leqvio EPAR". European Medicines Agency. 13 Oktober 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 8 Januari 2021. Diakses tanggal 6 Januari 2021. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  8. ^ "Leqvio Product information". Union Register of medicinal products. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 5 Maret 2023. Diakses tanggal 3 Maret 2023.
  9. ^ a b c d "Drug Trials Snapshots: Leqvio". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 22 Desember 2021. Diarsipkan dari asli tanggal 28 Juli 2023. Diakses tanggal 28 Juli 2023. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  10. ^ a b c d e Fitzgerald K, White S, Borodovsky A, Bettencourt BR, Strahs A, Clausen V, et al. (Januari 2017). "A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of PCSK9". The New England Journal of Medicine. 376 (1): 41–51. doi:10.1056/NEJMoa1609243. PMC 5778873. PMID 27959715.
  11. ^ "Novartis signs deal with Britain's NHS for new cholesterol drug Leqvio". Reuters. 1 September 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 1 September 2021. Diakses tanggal 1 September 2021.
  12. ^ "FDA approves Novartis Leqvio (inclisiran), first-in-class siRNA to lower cholesterol and keep it low with two doses a year". Novartis (Press release). 22 Desember 2021. Diakses tanggal 24 Desember 2021.
  13. ^ Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 2021. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Report). 13 Mei 2022. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 6 Desember 2022. Diakses tanggal 22 Januari 2023. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  14. ^ a b "Novartis Gains China Approval for Pioneering Cholesterol Drug". www.yicaiglobal.com (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 24 Agustus 2023. Diakses tanggal 24 Agustus 2023.
  15. ^ "The Medicines Company Announces Positive Topline Results from First Pivotal Phase 3 Trial of Inclisiran". The Medicines Company. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 Agustus 2019. Diakses tanggal 29 Agustus 2019.
  16. ^ Taylor NP (26 Agustus 2019). "Medicines Company's PCSK9 drug hits phase 3 efficacy goals". FierceBiotech. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 1 September 2021. Diakses tanggal 29 Agustus 2019.
  17. ^ "Novartis successfully completes acquisition of The Medicines Company, adding a potentially first-in-class, investigational cholesterol-lowering therapy inclisiran". Novartis (Press release). 6 Januari 2020. Diakses tanggal 24 Desember 2021.
  18. ^ Raal FJ, Kallend DG, Jaros MJ, Koenig W, Leiter LA, Landmesser U, et al. (ORION Phase III investigators) (7 Januari 2023). "Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials". European Heart Journal. 44 (2): 129–138. doi:10.1093/eurheartj/ehac594. ISSN 1522-9645. PMC 9825807. PMID 36331326.
  19. ^ Vrablik M, Banach M, Gouni-Berthold I, Katsiki N (12 April 2023). "Inclisiran, Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Lipoprotein (a)". Pharmaceuticals. 16 (4). Basel, Switzerland: 577. doi:10.3390/ph16040577. ISSN 1424-8247. PMC 10143414. PMID 37111334.
  20. ^ "Eligibility criteria". www.orion4trial.org (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 13 Mei 2025.
  21. ^ "VICTORION-2 | Providence Research". www.providenceresearch.ca. Diakses tanggal 13 Mei 2025.
  22. ^ "FDA expands inclisiran indication to primary prevention patients". www.healio.com (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 24 Agustus 2023. Diakses tanggal 24 Agustus 2023.
  23. ^ Spreitzer H (11 September 2017). "Neue Wirkstoffe: Inclisiran". Österreichische Apotheker-Zeitung (dalam bahasa Jerman) (19/2017).
  24. ^ "Proposed INN: List 114" (PDF). WHO Drug Information. 29 (4). WHO: 531f. 2015. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 1 September 2021. Diakses tanggal 5 Oktober 2020.
  25. ^ "Pricey Inclisiran Is Rolling Out: a 'Buy-and-Bill' Model May Smooth Its Path". TCTMD. 17 Januari 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 19 Juni 2023. Diakses tanggal 28 Juli 2023.

Bacaan lanjutan

Pranala luar

  • Nomor uji klinis NCT03399370 for "Inclisiran for Participants With Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol (ORION-10)" di ClinicalTrials.gov
  • Nomor uji klinis NCT03400800 for "Inclisiran for Subjects With ACSVD or ACSVD-Risk Equivalents and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol (ORION-11)" di ClinicalTrials.gov
  • Nomor uji klinis NCT03397121 for "Trial to Evaluate the Effect of Inclisiran Treatment on Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) in Subjects With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (HeFH) (ORION-9)" di ClinicalTrials.gov

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.