|
Pindolol adalah penyekat beta nonselektif yang digunakan dalam pengobatan hipertensi.[1][2] Ini juga merupakan antagonis reseptor serotonin 5-HT1A, yang secara istimewa memblokir autoreseptor penghambat 5-HT1A, dan telah diteliti sebagai terapi tambahan untuk berbagai antidepresan seperti klomipramin dan penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI), dalam pengobatan depresi[3][4][5] dan gangguan obsesif kompulsif.[6][7]
Sejarah
Pindolol dipatenkan oleh Sandoz pada tahun 1969 dan diluncurkan di AS pada tahun 1977.[8] Menjelang akhir Februari 2020 FDA menambahkan produk ini ke daftar "KEKURANGAN OBAT" mereka yang menyatakan hal ini disebabkan oleh "KEKURANGAN bahan aktif" dan hal ini kemungkinan terkait dengan wabah Virus Corona dan dampak rantai pasokan terkait.
Kegunaan medis
Pindolol digunakan untuk hipertensi di Amerika Serikat, Kanada, dan Eropa; dan juga untuk angina pektoris di luar Amerika Serikat. Bila digunakan sendiri untuk hipertensi, pindolol dapat menurunkan tekanan darah dan detak jantung secara signifikan, tetapi basis bukti penggunaannya lemah karena jumlah subjek dalam penelitian yang dipublikasikan sedikit.[2]
Kontraindikasi
Mirip dengan propranolol dengan kontraindikasi tambahan untuk hipertiroidisme. Pada pasien dengan tirotoksikosis, kemungkinan efek buruk dari penggunaan pindolol jangka panjang belum dinilai secara memadai. Beta-blokade dapat menutupi tanda-tanda klinis hipertiroidisme yang berkelanjutan atau komplikasi, dan memberikan kesan perbaikan yang salah. Oleh karena itu, penghentian pindolol secara tiba-tiba dapat diikuti oleh eksaserbasi gejala hipertiroidisme, termasuk badai tiroid.[9]
Pindolol memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik, oleh karena itu digunakan dengan hati-hati pada angina pektoris.[9]
Farmakologi
Farmakodinamika
Pindolol[10]
| Situs |
Ki (nM) |
Tempat |
Ref
|
| 5-HT1A |
15–81 |
Manusia |
[11][12][13]
|
| 5-HT1B |
4.100
34–151 |
Manusia
Hewan pengerat |
[12]
[10][14][15]
|
| 5-HT1D |
4.900 |
Manusia |
[12]
|
| 5-HT1E |
>10.000 |
Manusia |
[16]
|
| 5-HT1F |
>10.000 |
Manusia |
[17]
|
| 5-HT2A |
9.333 |
Manusia |
[18]
|
| 5-HT2B |
2.188 |
Manusia |
[18]
|
| 5-HT2C |
>10.000 |
Manusia |
[18]
|
| 5-HT3 |
≥6.610 |
Multipel |
[19][20][21]
|
| 5-HT4
|
>10.000 ?
|
Tikus
|
[22]
|
| 5-HT5B |
>1.000 |
Tikus |
[23]
|
| 5-HT6 |
>10.000 (–) |
Mencit |
[24]
|
| 5-HT7 |
>10.000 |
Manusia |
[25][26]
|
| α1 |
7.585 |
Burung merpati |
[19]
|
| α2 |
ND |
ND |
ND
|
| β1 |
0,52–2,6 |
Manusia |
[13][27]
|
| β2 |
0,40–4,8 |
Manusia |
[13][27]
|
| β3 |
44 |
Manusia |
[27][28]
|
| mirip D2 |
>10.000 |
Tikus |
[29]
|
| D2 |
>10.000 |
Burung merpati |
[19]
|
| D3 |
>10.000 |
Burung merpati |
[19]
|
| M1
|
?
|
?
|
|
|
Nilainya adalah Ki (nM), kecuali dinyatakan lain. Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat tersebut terikat pada situs tersebut.
|
Pindolol adalah penyekat beta non-selektif generasi pertama,[30] dalam kelas antagonis reseptor β-adrenergik. Pada tingkat reseptor, obat ini merupakan agonis parsial kompetitif. Obat ini memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik, yang berarti obat ini memiliki beberapa derajat efek agonis tanpa adanya ligan yang bersaing. Pindolol menunjukkan efek penstabil membran seperti kuinidin, yang mungkin menjadi penyebab efek antiaritmianya. Obat ini juga bertindak sebagai agonis parsial reseptor serotonin 5-HT1A (aktivitas intrinsik = 20–25%) atau antagonis fungsional.[31]
Farmakokinetika
Pindolol diserap dengan cepat dan baik dari saluran cerna. Obat ini mengalami metabolisme lintas pertama yang menghasilkan bioavailabilitas oral sebesar 50-95%. Pasien dengan uremia mungkin mengalami penurunan bioavailabilitas. Makanan tidak mengubah bioavailabilitas, tetapi dapat meningkatkan resorpsi. Setelah dosis tunggal oral 20 mg, konsentrasi plasma puncak tercapai dalam 1–2 jam. Efek pindolol pada denyut nadi (penurunan) terlihat setelah 3 jam. Meskipun waktu paruhnya agak pendek yaitu 3–4 jam, efek hemodinamik bertahan selama 24 jam setelah pemberian. Waktu paruh plasma meningkat menjadi 3–11,5 jam pada pasien dengan gangguan ginjal, menjadi 7–15 jam pada pasien lanjut usia, dan dari 2,5 menjadi 30 jam pada pasien dengan sirosis hati. Sekitar 2/3 pindolol dimetabolisme di hati menghasilkan hidroksilat, yang ditemukan dalam urin sebagai glukonurida dan sulfat eterik. Sisa 1/3 pindolol diekskresikan dalam urin dalam bentuk yang tidak berubah.
Penelitian
Depresi
Pindolol telah diteliti sebagai obat tambahan untuk terapi antidepresan dengan SSRI seperti fluoksetin dalam pengobatan depresi sejak tahun 1994.[5][32] Dasar pemikiran di balik strategi ini didasarkan pada fakta bahwa pindolol merupakan antagonis reseptor serotonin 5-HT1A. Reseptor 5-HT1A presinaptik dan somatodendritik bertindak sebagai autoreseptor penghambat, menghambat pelepasan serotonin, dan bersifat pro-depresif dalam aksinya. Hal ini berbeda dengan reseptor 5-HT1A postsinaptik, yang memediasi efek antidepresan.[4] Dengan memblokir autoreseptor 5-HT1A pada dosis yang selektif terhadapnya dibandingkan reseptor 5-HT1A postsinaptik, pindolol mungkin dapat menghilangkan penghambatan pelepasan serotonin dan dengan demikian meningkatkan efek antidepresan SSRI dan klomipramin.[4] Hasil terapi augmentasi dengan pindolol telah menggembirakan dalam studi awal dengan kualitas rendah.[3] Tinjauan sistematis dan metaanalisis tahun 2015 dari lima uji acak terkendali tidak menemukan manfaat signifikan secara keseluruhan pada dosis 2,5 mg; meskipun berkenaan dengan pasien dengan depresi yang resistan terhadap SSRI, "pindolol dosis tinggi sekali sehari (7,5 mg qd) tampaknya menunjukkan manfaat yang menjanjikan pada pasien ini".[5] Di sisi lain, tinjauan sistematis tahun 2017 menunjukkan bahwa khasiat pindolol telah dibuktikan dalam studi dengan bukti tinggi.[33] Memulai farmakoterapi dengan SSRI plus pindolol dapat mempercepat dampak terapeutik SSRI.[4][33] Khasiat antidepresi Pindolol mungkin sebagian besar dihasilkan dari kemampuannya untuk mendesensitisasi autoreseptor 5-1A.[34]
Lainnya
Pindolol adalah pemulung nitrogen monoksida yang kuat. Efek ini diperkuat oleh natrium bikarbonat. Penghambatan sintesis nitrogen monoksida memiliki efek anksiolitik pada hewan.[35]
Referensi
- ^ a b Drugs.com International brand names for pindolol Diarsipkan 2017-10-01 di Wayback Machine. Page accessed Sept 4, 2015
- ^ a b Wong GW, Boyda HN, Wright JM (November 2014). "Blood pressure lowering efficacy of partial agonist beta blocker monotherapy for primary hypertension". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014 (11): CD007450. doi:10.1002/14651858.CD007450.pub2. PMC 6486122
 . PMID 25427719.
- ^ a b Blier P, Bergeron R (1998). "The use of pindolol to potentiate antidepressant medication". The Journal of Clinical Psychiatry. 59 (Suppl 5): 16–23; discussion 24–5. PMID 9635544.
- ^ a b c d Celada P, Bortolozzi A, Artigas F (September 2013). "Serotonin 5-HT1A receptors as targets for agents to treat psychiatric disorders: rationale and current status of research". CNS Drugs. 27 (9): 703–716. doi:10.1007/s40263-013-0071-0. PMID 23757185.
- ^ a b c Liu Y, Zhou X, Zhu D, Chen J, Qin B, Zhang Y, Wang X, Yang D, Meng H, Luo Q, Xie P (May 2015). "Is pindolol augmentation effective in depressed patients resistant to selective serotonin reuptake inhibitors? A systematic review and meta-analysis". Human Psychopharmacology. 30 (3): 132–142. doi:10.1002/hup.2465. PMID 25689398.
- ^ Mundo, Emanuela, Emanuela Guglielmo, and Laura Bellodi. "Effect of adjuvant pindolol on the antiobsessional response to fluvoxamine: a double blind, placedo-controlled study." International clinical psychopharmacology 13, no. 5 (1998): 219-224.
- ^ Sassano-Higgins, S.A. and Pato, M.T., 2015. Pindolol augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors and clomipramine for the treatment of obsessive-compulsive disorder: A meta-analysis. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics, 6(1), pp.36-38.
- ^ "Discovery and Development of Major Drugs. Chapter 2 in Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health. Volume 2 of Chemical Heritage Foundation series in innovation and entrepreneurship. Eds Ralph Landau, Basil Achilladelis, Alexander Scriabine. Chemical Heritage Foundation, 1999. ISBN 9780941901215 p 185
- ^ a b "RxMed: Pharmaceutical Information - VISKEN". Diarsipkan dari versi asli tanggal 2011-09-27. Diakses tanggal 2010-08-15.
- ^ a b Roth BL, Driscol J. "PDSP Ki Database". Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Diakses tanggal 14 August 2017.
- ^ Hamon M, Lanfumey L, el Mestikawy S, Boni C, Miquel MC, Bolaños F, Schechter L, Gozlan H (1990). "The main features of central 5-HT1 receptors". Neuropsychopharmacology. 3 (5–6): 349–360. PMID 2078271.
- ^ a b c Weinshank RL, Zgombick JM, Macchi MJ, Branchek TA, Hartig PR (April 1992). "Human serotonin 1D receptor is encoded by a subfamily of two distinct genes: 5-HT1D alpha and 5-HT1D beta". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 89 (8): 3630–3634. Bibcode:1992PNAS...89.3630W. doi:10.1073/pnas.89.8.3630 . PMC 48922 . PMID 1565658.
- ^ a b c Krushinski JH, Schaus JM, Thompson DC, Calligaro DO, Nelson DL, Luecke SH, Wainscott DB, Wong DT (October 2007). "Indoloxypropanolamine analogues as 5-HT(1A) receptor antagonists". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 17 (20): 5600–5604. doi:10.1016/j.bmcl.2007.07.086. PMID 17804228.
- ^ Boess FG, Martin IL (1994). "Molecular biology of 5-HT receptors". Neuropharmacology. 33 (3–4): 275–317. doi:10.1016/0028-3908(94)90059-0. PMID 7984267.
- ^ Rojas-Corrales OM, Ortega-Alvaro A, Gibert-Rahola J, Roca-Vinardell A, Micó JA (November 2000). "Pindolol, a beta-adrenoceptor blocker/5-hydroxytryptamine(1A/1B) antagonist, enhances the analgesic effect of tramadol". Pain. 88 (2): 119–124. doi:10.1016/S0304-3959(00)00299-2. PMID 11050366.
- ^ Zgombick JM, Schechter LE, Macchi M, Hartig PR, Branchek TA, Weinshank RL (August 1992). "Human gene S31 encodes the pharmacologically defined serotonin 5-hydroxytryptamine1E receptor". Molecular Pharmacology. 42 (2): 180–185. PMID 1513320.
- ^ Adham N, Kao HT, Schecter LE, Bard J, Olsen M, Urquhart D, Durkin M, Hartig PR, Weinshank RL, Branchek TA (January 1993). "Cloning of another human serotonin receptor (5-HT1F): a fifth 5-HT1 receptor subtype coupled to the inhibition of adenylate cyclase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (2): 408–412. Bibcode:1993PNAS...90..408A. doi:10.1073/pnas.90.2.408 . PMC 45671 . PMID 8380639.
- ^ a b c Knight AR, Misra A, Quirk K, Benwell K, Revell D, Kennett G, Bickerdike M (August 2004). "Pharmacological characterisation of the agonist radioligand binding site of 5-HT(2A), 5-HT(2B) and 5-HT(2C) receptors". Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 370 (2): 114–123. doi:10.1007/s00210-004-0951-4. PMID 15322733.
- ^ a b c d Mos J, Van Hest A, Van Drimmelen M, Herremans AH, Olivier B (May 1997). "The putative 5-HT1A receptor antagonist DU125530 blocks the discriminative stimulus of the 5-HT1A receptor agonist flesinoxan in pigeons". European Journal of Pharmacology. 325 (2–3): 145–153. doi:10.1016/s0014-2999(97)00131-3. PMID 9163561.
- ^ Neijt HC, Karpf A, Schoeffter P, Engel G, Hoyer D (May 1988). "Characterisation of 5-HT3 recognition sites in membranes of NG 108-15 neuroblastoma-glioma cells with [3H]ICS 205-930". Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 337 (5): 493–499. doi:10.1007/bf00182721. PMID 3412489.
- ^ Hoyer D, Neijt HC (March 1988). "Identification of serotonin 5-HT3 recognition sites in membranes of N1E-115 neuroblastoma cells by radioligand binding". Molecular Pharmacology. 33 (3): 303–309. PMID 3352595.
- ^ Ge J, Barnes NM (April 1996). "5-HT4 receptor-mediated modulation of 5-HT release in the rat hippocampus in vivo". British Journal of Pharmacology. 117 (7): 1475–1480. doi:10.1111/j.1476-5381.1996.tb15309.x. PMC 1909436 . PMID 8730742.
- ^ Wisden W, Parker EM, Mahle CD, Grisel DA, Nowak HP, Yocca FD, Felder CC, Seeburg PH, Voigt MM (October 1993). "Cloning and characterization of the rat 5-HT5B receptor. Evidence that the 5-HT5B receptor couples to a G protein in mammalian cell membranes". FEBS Letters. 333 (1–2): 25–31. doi:10.1016/0014-5793(93)80368-5 . PMID 8224165.
- ^ Plassat JL, Amlaiky N, Hen R (August 1993). "Molecular cloning of a mammalian serotonin receptor that activates adenylate cyclase". Molecular Pharmacology. 44 (2): 229–236. PMID 8394987.
- ^ Bard JA, Zgombick J, Adham N, Vaysse P, Branchek TA, Weinshank RL (November 1993). "Cloning of a novel human serotonin receptor (5-HT7) positively linked to adenylate cyclase". The Journal of Biological Chemistry. 268 (31): 23422–23426. doi:10.1016/S0021-9258(19)49479-9 . PMID 8226867.
- ^ Jasper JR, Kosaka A, To ZP, Chang DJ, Eglen RM (September 1997). "Cloning, expression and pharmacology of a truncated splice variant of the human 5-HT7 receptor (h5-HT7b)". British Journal of Pharmacology. 122 (1): 126–132. doi:10.1038/sj.bjp.0701336. PMC 1564895 . PMID 9298538.
- ^ a b c Hoffmann C, Leitz MR, Oberdorf-Maass S, Lohse MJ, Klotz KN (February 2004). "Comparative pharmacology of human beta-adrenergic receptor subtypes--characterization of stably transfected receptors in CHO cells". Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 369 (2): 151–159. doi:10.1007/s00210-003-0860-y. PMID 14730417.
- ^ Horinouchi T, Koike K (January 2001). "(+/-)-Pindolol acts as a partial agonist at atypical beta-adrenoceptors in the guinea pig duodenum". Japanese Journal of Pharmacology. 85 (1): 35–40. doi:10.1254/jjp.85.35 . PMID 11243572.
- ^ Luedtke RR, Freeman RA, Boundy VA, Martin MW, Huang Y, Mach RH (December 2000). "Characterization of (125)I-IABN, a novel azabicyclononane benzamide selective for D2-like dopamine receptors". Synapse. 38 (4): 438–449. doi:10.1002/1098-2396(20001215)38:4<438::AID-SYN9>3.0.CO;2-5. PMID 11044891.
- ^ Wiysonge CS, Volmink J, Opie LH (2007). "Beta-blockers and the treatment of hypertension: it is time to move on". Cardiovascular Journal of Africa. 18 (6): 351–352. PMC 4170499 . PMID 18092107.
- ^ Artigas F, Adell A, Celada P (February 2006). "Pindolol augmentation of antidepressant response". Current Drug Targets. 7 (2): 139–147. doi:10.2174/138945006775515446. PMID 16475955.
- ^ Pérez, V., Gilaberte, I., Faries, D., Alvarez, E. and Artigas, F., 1997. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of pindolol in combination with fluoxetine antidepressant treatment. The Lancet, 349(9065), pp.1594-1597.
- ^ a b Kleeblatt J, Betzler F, Kilarski LL, Bschor T, Köhler S (May 2017). "Efficacy of off-label augmentation in unipolar depression: A systematic review of the evidence". European Neuropsychopharmacology. 27 (5): 423–441. doi:10.1016/j.euroneuro.2017.03.003. PMID 28318897.
- ^ Haddjeri N, Blier P (September 2000). "Effects of sustained (+/-)pindolol administration on serotonin neurotransmission in rats". Journal of Psychiatry & Neuroscience. 25 (4): 378–388. PMC 1407726 . PMID 11022403.
- ^ Fernandes E, Gomes A, Costa D, Lima JL (September 2005). "Pindolol is a potent scavenger of reactive nitrogen species". Life Sciences. 77 (16): 1983–1992. doi:10.1016/j.lfs.2005.02.018. PMID 15916777.
|
