Skisma Nestorian (431–544) adalah skisma dalam Agama Kristen antara gereja di Persia yang berafiliasi dengan Nestorius, dengan gereja yang nantinya menjadi gereja Katolik dan Ortodoks. Skisma terjadi akibat pertentangan Kristologi, khususnya yang melibatkan Sirilus (Patriark Aleksandria) dan Nestorius (Patriark Konstantinopel).

Konsili Efesus Pertama (431) dan Konsili Kalsedon (451) menghukum Nestorius dan ajarannya yang menekankan perbedaan radikal antara esensi manusia dan ilahi dari Kristus. Hal ini menimbulkan perpecahan antara gereja yang mempertahankan Nestorius dan Gereja negara Kekaisaran Romawi yang menyebabkan Gereja di Timur, Gereja Persia menjadi Gereja Nestorian karena berpihak kepada Nestorius.

Doktrin Nestorianisme berhubungan dengan Nestorius, Patriark Konstantinopel (428-421). Sebelum menjadi patriark, Nestorius merupakan murid dari Teodorus dari Mopsuestia pada Sekolah Teologi Antiokhia. Nestorius berargumen bahwa esensi manusia dan ilahi dari Kristus berbeda sehingga Nestorius menolak penggunaan gelar Theotókos (secara harfiah Bunda Allah) untuk Maria. Nestorius lebih menggunakan istilah Christotokos (secara harfiah Bunda Kristus). Sirilus dari Aleksandria menilai bahwa doktrin ini bertentangan dengan ajaran ortodoks dan mendorong tindakan terhadap doktrin ini. Akhirnya, Nestorius dan ajarannya dihukum pada Konsili Efesus Pertama (431) dan diperkuat pada Konsili Kalsedon (451).

Gereja-gereja yang berkaitan dengan Nestorius kemudian berpusat di Sekolah Teologi Edesa dan berpisah dari Gereja Kristen lainnya. Pengenaan anatema di Kekaisaran Romawi membuat gereja ini berpindah ke Persia. Gereja Kristen di Persia menerima mereka setelah menyatakan kemerdekaannya dari Konstantinopel demi menghilangkan kesan agen asing. Sekolah Teologi Edesa kemudian berpindah ke Nisbis, Mesopotamia. Sekolah Teologi Nisbis kemudian dikenal sebagai pusat Nestorianisme. Pada tahun 484, Sasanian mengeksekusi Katolitokos pro-Bizantin bernama Babowai dan mengizinkan Uskup Nisbis Barsauma yang beraliran Nestorianisme untuk meningkatkan pengaruhnya atas uskup-uskup di wilayah tersebut.

• O'Leary, De Lacy (2002). "Nestorian Schism". The Syriac Church and Fathers. Gorgias Press. hlm. 88. ISBN 978-1-931956-05-5.