يَنتج الكلورامبوسيل آثاره المضادة للسرطان عن طريق التدخل في تكرار الحمض النووي وإلحاق الضرر بالحمض النووي في الخلية. هذا الضرر يؤدي إلى موت الخلايا المُبَرمج عن طريق تَراكم p53 العصاري الخلوي وتَنشيط جين Bax المُعزِز لِلمَوت المُبرمج.[10][11]
ألكيلات الكلورامبوسيل وروابط الحمض النووي خِلال جَميع مَراحل دَورة الخلية، يتضمن تَلَف الحمض النووي عَن طَريق ثَلاث طرق مُختلفة مِن تولد إضافة تساهمية مع الحمض النووي المزدوج الحلزوني:[12][13][14]
الآليات الدقيقة التي يعمل من خلالها الكلورامبوسيل لقتل الخلايا السرطانية الغير مفهومة بشكل كامل.
القيود على التوافر البيولوجي
أظهرت دِراسة حَديثة أنَّ الكلورامبوسيل يُزيل السُّمية عَن طريق ناقِلة غلوتاثيون الإنسان (Pi (GST P1-1، وهو إنزيم غالباً ما يَتم العُثور عَليه في حالة الإفراط في الأنسجة السرطانية.[15]
تَظهر أهميّة الكلورامبوسيل، كأليف الإلكترونات، ويَنتج أقل رَد فعل عن طريق الاقتران مع الغلوتاثيون، مما يجعل الدواء أقل سمية للخلية.
يظهر في الشكل أعلاه، الكلورامبوسيل يَتفاعل مَع الغلوتاثيون، الذي يُحَفَّز بِواسطة hGSTA 1-1، مِما يُؤدي إلى تَشكيل مُشتَق مونوغلوتاثيونيل مِن الكلورامبوسيل.
نَشَأ الخَردل النتروجيني مِن اشتقاق غاز الخَردل الكبريتي بَعد أن لوحِظ تَعرض العسكريين لَهُ خِلال الحرب العالمية الأولى، ما أسفر عن انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء.[17] وبما أن غاز الخردل الكبريتي كان ساماً جداً للبشر، افترض جيلمان أنه يمكن من خلال تقليل أليف الإلكترونات للعامل، الذي يجعله شديد التفاعل الكيميائي تجاه المجموعات الغنية بالإلكترون، فمن خلال ذلك يمكن الحصول على أدوية أقل سمية. تحقيقاً لهذه الغاية، جعل نظائرها التي كانت أقل أليف الإلكترونات عن طريق تبادل الكبريت مع النيتروجين، مما أدى إلى الخردل النيتروجيني.[18]
مع وجود مؤشر علاجي مقبول في البشر، تَمّ إدخال الخَردل النيتروجيني لأول مَرة في العيادات في عام 1946.[19] وقد تم تطوير الخردل الآليفاتي أولاً، مثل هيدروكلوريد الميكلورثيامين (هيدروكلوريد الموستين) الذي لا يزال يستخدم في العيادة لليوم.
في الخمسينيات مِن القرن العشرين، تَمّ إدخال الخَردلات العِطرية مِثل الكلورامبوسيل كَعامل ألكيلتين أقل سُمية مِن خردل النيتروجين الأليفاتية، مما يُثبت أنه أقَل أليف الإلكترونات ويَتفاعل مَع الحمض النووي ببطء أكبر. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تدار هذه العوامل عن طريق الفم«ميزة كبيرة».
تم تصنيع الكلورامبوسيل لأول مرة على يد إيفرت وآخرون.[20]
^Parker، Lorien J.؛ Ciccone، Sarah؛ Italiano، Louis C.؛ Primavera، Alessandra؛ Oakley، Aaron J.؛ Morton، Craig J.؛ Hancock، Nancy C.؛ Bello، Mario Lo؛ Parker، Michael W. (27 يونيو 2008). "The anti-cancer drug chlorambucil as a substrate for the human polymorphic enzyme glutathione transferase P1-1: kinetic properties and crystallographic characterisation of allelic variants". Journal of Molecular Biology. ج. 380 ع. 1: 131–144. DOI:10.1016/j.jmb.2008.04.066. ISSN:1089-8638. PMID:18511072.
^Anslow، W. P. (1948). "The intravenous, subcutaneous and cutaneous toxicity of bis(-chloroethyl) sulfide (mustard gas) and of various derivatives". J. Pharmacol. Exp. Ther.
تتضمَّن هذه المقالة معلوماتٍ طبَّيةٍ عامَّة، وهي ليست بالضرورة مكتوبةً بواسطة متخصِّصٍ وقد تحتاج إلى مراجعة. لا تقدِّم المقالة أي استشاراتٍ أو وصفات طبَّية، ولا تغني عن الاستعانة بطبيبٍ أو مختص. لا تتحمل ويكيبيديا و/أو المساهمون فيها مسؤولية أيّ تصرُّفٍ من القارئ أو عواقب استخدام المعلومات الواردة هنا. للمزيد طالع هذه الصفحة.
معرفات كيميائية
ملف العقاقير القومي (المصطلَحات المرجعية) (NDF-RT): N0000147072
