Buono wuchs als eines von vier Kindern einer Arbeiterfamilie im New Yorker Stadtbezirk Bronx auf. Zur Schauspielerei kam sie über ein Vorsprechen für Harvey Fiersteins Bühnenstück Spook House. Ihre ersten Fernsehauftritte hatte die 1,65 m große Schauspielerin in den Serien Dream Street (1989) und CBS Schoolbreak Special (1991). Zu dieser Zeit begann Buono auch ihr Studium an der Columbia University. Nach drei Jahren machte sie 1993 ihren Abschluss in Englisch und Politikwissenschaften. In den folgenden Jahren war sie in Nebenrollen verschiedener Filme, darunter Machen wir’s wie Cowboys (1994) und Hulk (2003), sowie in Gastrollen zahlreicher Serien zu sehen. Daneben spielte Buono auch einige Hauptrollen in Independentfilmen wie River Red (1998) und Attention Shoppers (2000).
2004 erhielt Buono eine Hauptrolle in der sechsten und letzten Staffel von Third Watch – Einsatz am Limit als Paramedic Grace Foster. Anschließend war sie in der sechsten Staffel von Die Sopranos als Kelli Moltisanti und in der sechsten Staffel von Dead Zone (2007) als Sheriff Anna Turner zu sehen. Für ihre Gastrolle als Faye Miller in der vierten Staffel der Serie Mad Men war Buono 2011 für einen Primetime Emmy nominiert. In den Serien Castle, Good Wife und Elementary hatte sie Gastauftritte. In der vierten Staffel der Serie Person of Interest spielte Buono die wiederkehrende Rolle der Martine Rousseau. Seit 2016 hat Buono die Hauptrolle der Karen Wheeler in der Netflix-Serie Stranger Things inne.
Auch hinter der Kamera war Buono bereits tätig: 1997 schrieb sie den Kurzfilm Baggage und führte auch die Regie, Darsteller in dem Film waren unter anderem Minnie Driver und Liev Schreiber. Weiterhin war sie Mitproduzent der romantischen Komödie Two Ninas (2001), in der sie selbst auch eine Nebenrolle spielte.
Die Schauspielerin ist seit Juli 2009[1] mit Peter Thum verheiratet, einem Social Entrepreneur und Gründer von Ethos Water.[2]
