Nachdem seine Eltern durch ein Feuer ums Leben gekommen waren, kam Dupree im Alter von zwei Jahren in das gleiche Kindererziehungsheim in New Orleans, in dem zuvor schon Louis Armstrong einige Jugendjahre verbracht hatte. Das Bluesspiel lernte er bei dem Barrelhouse-Pianisten Willie „Drive ’em down“ Hall. Ab 1930 lebte er zunächst in Chicago, danach in Detroit. 1935 wurde er Boxer in Indianapolis und absolvierte 107 Kämpfe.
Seine erste Aufnahmesession fand am 13. Juni 1940 in Chicago statt. Mit dem Warehouse Man Blues / Chain Gang Blues entstand seine erste von 10 Singles für OKeh Records, denen er bis Ende 1945 treu blieb. Hier wurde am 28. Januar 1941 als OKeh #06152 auch der von Willie Hall komponierte Junker Blues, veröffentlicht im April 1941, aufgenommen. Der Song bildete später die Grundlage für Fats Dominos erste Platte, The Fat Man und für Lawdy Miss Clawdy von Lloyd Price.
Im Zweiten Weltkrieg diente er ab 1943 als Schiffskoch bei der Marine im Pazifik. Nach zwei Jahren japanischer Kriegsgefangenschaft kehrte er 1946 in die USA zurück und widmete sich wieder der Blues-Musik. Dupree entwickelte sich nunmehr zu einem Label-Hopper, der für nur wenige Schallplattenaufnahmen bei einem Plattenlabel blieb, um dann wieder zu wechseln. Von Lenox über Continental wanderte er zu Solo Records, ohne dass dies zu einem messbaren Erfolg in den Rhythm-&-Blues-Charts geführt hätte. Erst beim zehnten Plattenlabel King Records entstand mit Walking the Blues / Daybreak Rock am 29. Mai 1955 (King #4812) der einzige Hit (Rang #6 der R&B-Charts) innerhalb Duprees langjähriger Plattenkarriere.
In den 1960er und 1970er Jahren lebte er in England und machte unter anderem Aufnahmen mit Eric Clapton und John Mayall; beim Montreux Jazz Festival 1971 nahm er gemeinsam mit King Curtis das Album Blues at Montreux auf. Er war verheiratet und hatte zwei leibliche Töchter und eine Adoptivtochter. Seit 1976 lebte er in Hannover, zuletzt im Hochhaus Lister Tor, und unternahm von hier aus bis zu seinem Tod etliche Tourneen, vor allem in Europa. Während er jedoch in den 1970er Jahren noch auf großen Bühnen und Festivals auftrat, wie 1971 beim Jazz-Festival in Montreux, fand man ihn in den 1980er Jahren auch auf kleinen Bühnen, wo er mitunter vor einer Handvoll Zuschauern spielte. In den Pausen erzählte er dem Publikum von seinen Kindheitserlebnissen mit dem Ku-Klux-Klan. 1990 kehrte er nach 36 Jahren zum ersten Mal wieder nach New Orleans zurück. Dort entstanden die Aufnahmen für das Album Back Home in New Orleans.
