Melissa McCarthy begann ihre Karriere mit Stand-up-Auftritten in New York City, wo sie zur gleichen Zeit auch Schauspielunterricht im Actors Studio nahm. Nach ihrem Umzug in die Filmmetropole Los Angeles schloss sich McCarthy der Sketch-Truppe The Groundlings Main Company an, die ihr die Möglichkeit zu wöchentlichen Auftritten bot. Seit 1998 spielt McCarthy auch immer wieder kleine Rollen in Kinofilmen; so war sie unter anderem in der Kinoversion von 3 Engel für Charlie und neben Kevin Spacey in Das Leben des David Gale zu sehen. Im Jahr 2000 erhielt sie die Rolle der exzentrischen Köchin Sookie St. James in der Erfolgsserie Gilmore Girls, die sie bis zum Ende der Serie 2007 verkörperte. In der Fortsetzung aus dem Jahr 2016 war sie in einer Folge zu sehen.
Ab Oktober 2007 spielte sie neben Christina Applegate in der Sitcom Samantha Who? mit. Von September 2010 bis Mai 2016 spielte McCarthy die Hauptrolle der Molly in der Serie Mike & Molly. Für diese Rolle erhielt sie 2011 einen Emmy als Beste Hauptdarstellerin in einer Comedyserie. 2012 erhielt sie eine Oscarnominierung als Beste Nebendarstellerin für ihre Rolle der Megan in Brautalarm.
Seit Tammy – Voll abgefahren aus dem Jahr 2014 tritt McCarthy auch als Produzentin und Ausführende Produzentin für Film und Fernsehen in Erscheinung. Der Film war zugleich ihr Debüt als Drehbuchautorin. Als Regisseurin inszenierte sie von 2014 bis 2016 vier Folgen der Serie Mike & Molly. 2018 folgte der Kurzfilm The Walmart Box.
Mit einem Jahreseinkommen (Juni 2014 bis Juni 2015) von 23 Millionen US-Dollar war sie zeitweise nach Jennifer Lawrence und Scarlett Johansson die drittbestverdienende Schauspielerin der Welt.[4]
2019 erhielt McCarthy eine zweite Oscar-Nominierung für ihre Hauptrolle in der Filmbiografie Can You Ever Forgive Me?. Darin spielt sie die US-amerikanische Autorin und Betrügerin Lee Israel (1939–2014). Seit 2022 spielt sie in der neuen Netflix-Serie God’s Favorite Idiot die Rolle Amily Luck. Ihr Ehemann Ben Falcone spielt ebenfalls in der Serie mit.
Privatleben
Melissa McCarthy ist die Cousine der Schauspielerin Jenny McCarthy.
McCarthy ist mit dem Schauspieler und Regisseur Ben Falcone verheiratet. Die Hochzeit fand am 8. Oktober 2005 in Los Angeles statt. Am 5. Mai 2007 brachte sie ihr erstes Kind, eine Tochter, zur Welt. Im März 2010 bekam das Ehepaar eine weitere Tochter.[5]