Er entschied sich 1927 eine politische Laufbahn einzuschlagen, als er für einen Sitz im Repräsentantenhaus von Wyoming kandidierte und nach erfolgreicher Wahl dort bis 1929 verblieb. Dann war er von 1943 bis 1955 Präsident des Kuratoriums der University of Wyoming. Ferner kandidierte er 1940 erfolglos für einen Sitz im US-Senat, jedoch wurde er 1954 zum Gouverneur von Wyoming gewählt. Er war ein Kritiker der bundesstaatlichen Landpolitik. In diesem Zusammenhang drängte er darauf, dass alles Bundesland an den Staat zurückgehen sollte. Unter seiner Verwaltung wurde die erste staatliche Abteilung für psychische Verfassung gegründet. Ferner ließ er mit Bundesgenehmigung die erste Uranfabrik in Wyoming erbauen. 1958 wurde er bei seinem Wiederwahlversuch von John Joseph Hickey bezwungen; jedoch besiegte er diesen später bei dessen Kandidatur um den freien Sitz des US-Senators Edwin Keith Thomson, der kurz nach seiner Wahl 1960 verstorben war. Aufgrund der Auswirkungen von Parkinson strebte Simpson keine Wiederwahl in den Senat an.
Sein Sohn Alan gehörte von 1979 bis 1997 ebenfalls dem US-Senat an.
Literatur
Robert Sobel und John Raimo (Hrsg.): Biographical Directory of the Governors of the United States, 1789–1978. Band 4, Meckler Books, Westport, 1978. 4 Bände.