Carlos contaba con el apoyo del rey de Francia, Luis XIII, aunque no intervino militarmente en su ayuda cuando el emperador envió un ejército a asediar Mantua.
El cardenal Richelieu, desafiando la oposición de la reina madre, María de Médici, y del partido de la alta nobleza, convenció al rey de apoyar la causa de Carlos sobre Nevers y Rethel, pero no tuvo la oportunidad de intervenir militarmente de forma eficaz al estar a cargo de la revuelta hugonota, primero con el asedio de La Rochelle en 1628 y más tarde en Montpellier y Alès, situación que se calmó definitivamente recién a finales de 1632 con la batalla de Castelnaudary.
Pero aun así intervino con un ejército francés de 20 000 hombres en el Piamonte, guiados por él mismo en 1630, y tras una serie de batallas obliga al nuevo duque de Saboya, Víctor Amadeo I (quien recién había sucedido a su padre) a abandonar la alianza con España y a reconocer los derechos de Carlos a cambio de territorio en Trino y Alba en la firma del tratado de Cherasco.
Sin embargo el asedio a Mantua por parte de España y del Imperio se prolongó hasta 1630 cuando la ciudad, debilitada por la peste y el hambre, cedió y fue saqueada brutalmente.
Las sucesivas acciones diplomáticas permitieron a Carlos volver a Mantua un año más tarde y de tomar el gobierno al entregar a Saboya las concesiones territoriales mencionadas y otro tanto a la familia Gonzaga de Guastalla a las que cedió Dosolo, Luzzara y Reggiolo.
La corte de Mantua, así como todo el ducado, se encontraba totalmente devastada y arruinada, a tal punto que Carlos tuvo que recibir ayuda de otras cortes italianas para mantenerla con recursos de primera necesidad durante los primeros meses.
Durante los años siguientes Carlos se preocupó de restablecer la economía, pero fue obligado por la desastrosa situación económica a vender por completo la colección de arte de su familia, que había sido empeñada en parte por su predecesor, Vicente II Gonzaga de Mantua.
Carlos murió dejando el gobierno a su nieto en línea directa Carlos II, bajo la regencia de su madre María Gonzaga.
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