Su verdadero nombre era John Blyth Barrymore, Jr., y nació en Los Ángeles, California. Su madre era la actriz Dolores Costello, de origen irlandés. Sus padres se divorciaron cuando él tenía tres años de edad. John y su primo, Dirk Drew Davenport, se alistaron en la Armada de los Estados Unidos durante la Segunda Guerra Mundial. A causa de su apariencia física madura, el ejército no descubrió hasta semanas después que los muchachos eran menores. Fue licenciado con 17 años y firmó un contrato cinematográfico, aunque no llegó a tener una gran carrera en el cine.
En 1958 cambió su nombre por el de John Drew Barrymore y tuvo un cierto éxito en el cine italiano, actuando en varios primeros papeles. Sin embargo, su turbulenta conducta social frenó su progreso profesional. En la década de 1960 fue encarcelado en varias ocasiones por consumo de drogas, embriaguez pública y violencia doméstica.
En 1966, Barrymore aceptó un papel en el episodio de Star Trek "The Alternative Factor". Finalmente no actuó y fue reemplazado en el último momento por el actor Robert Brown, como consecuencia de lo cual el Screen Actors Guild suspendió a Barrymore durante seis meses.
Aunque siguió actuando ocasionalmente en el cine, cada vez se hizo más solitario. Sufrió los mismos problemas que acabaron con su padre, y su vida se echó a perder. Apartado de su familia, incluidos sus hijos, su estilo de vida siguió empeorando y su salud física y mental se deterioró. En 2003, su hija, Drew Barrymore, se encargó de su cuidado hasta el momento de su fallecimiento, a causa de un cáncer, en 2004.
