Nació en Azpeitia (Guipúzcoa) en el seno de la rica familia de Loyola. Sus padres fueron los vizcaínos Martín García de Loyola y Araoz, y María Nicolasa de Oyanguren. Al crear su abuelo el mayorazgo de Oñaz y Loyola, dejó toda la fortuna al primogénito, Beltrán de Oñaz, tío de Martín. Martín era sobrino-nieto de San Ignacio de Loyola.
En el Perú
García Óñez de Loyola partió muy joven al Perú, en 1568, al lado del nuevo virrey Francisco Álvarez de Toledo en calidad de capitán de su guardia.
En 1572, durante la expedición militar contra Túpac Amaru, el último descendiente de los incas que mantenía resistencia a la dominación extranjera, le salió al encuentro un capitán inca llamado Huallpa. Este retó al español a una lucha sin armas, a mano limpia, que el orgulloso hidalgo no pudo rehuir. Iniciado el combate los testigos vieron cómo el indio, con ligereza increíble de movimientos le estaba dando una paliza al pobre español reduciéndolo a la impotencia, golpeándolo en el cuerpo y haciéndole una llave que lo puso en trance de morir con el cuello partido, pero entonces un sirviente del hidalgo español cogió su espada y atravesó a traición al capitán Huallpa, salvando al español de una muerte segura.
Posteriormente, Óñez de Loyola, estando al mando de la columna de vanguardia junto con los indios Francisco Chilche y Francisco Cayo Topa (a sazón primo de Manco Inca), sorprendió el campamento del último inca y lo capturó. Por su actuación, obtuvo sucesivamente el cargo de corregidor de Potosí, Huamanga y Huancavelica, además de la posesión de bienes y una encomienda. Contaba también como recompensa a su esposa, perteneciente a la familia real de los incas, sobrina de Túpac Amaru, y bautizada con el nombre cristiano de Beatriz Clara Coya.
Con estas recomendaciones, Felipe II lo nombró gobernador de Paraguay en 1592, cargo que no llegó a asumir porque poco después el rey lo designó gobernador de Chile, pues lo consideró el capitán más apto para poner fin a la Guerra de Arauco.
Gobernador de Chile
García Óñez de Loyola llegó a Chile el 23 de septiembre de 1592 determinado a pacificar Arauco, por lo que se dirigió de inmediato a Concepción a la cabeza de 110 hombres que logró reunir en la capital (febrero del año siguiente). Con tan escasos recursos que disponía en el reino, García Óñez de Loyola se dio cuenta de que sin refuerzos desde el Perú no lograría nada; su campaña contra los mapuches se mantenía con solo poco más de 200 soldados.
La aparición del pirata británico Richard Hawkins, que encendió la alarma en el Perú, retrasó el envío de refuerzos (se decía que eran necesarios para la defensa del virreino). Hawkins en sus correrías atacó también el puerto de Valparaíso, pero como el botín era muy pobre, en un acto caballeresco, devolvió los artículos que no le servían y dejó en libertad a los marineros apresados.
El gobernador no recibió los soldados solicitados, pero sí llegaron dos órdenes religiosas, los agustinos y los jesuitas; estos últimos tendrían una gran importancia en los futuros sucesos ocurridos durante el período colonial en Chile, hasta su expulsión en 1767.
El gobernador decidió no esperar más, y en 1594 inició las campañas del sur con el reducido contingente con que contaba. Tres años después llegó un refuerzo de 140 hombres, pero no bastaban, a lo que se sumó la negativa de Santiago de enviar más soldados. Los pocos refuerzos que llegaron del Perú no se debían a una decisión del virrey, que ofrecía generosas ofertas a quien se uniera, sino a que el nombre de Chile estaba desprestigiado por esa guerra interminable, y nadie deseaba arriesgar su vida yendo allí.
Se encontraba el gobernador en La Imperial cuando le llegó la noticia de que en Angol los mapuches habían reanudado sus ataques, por lo que partió el 21 de diciembre de 1598 con 50 jinetes españoles y unos 300 yanaconasauxiliares. Distante ambas localidades 20 leguas (1 legua = 5,6 km), el trayecto era muy peligroso. Los fuertes más próximos —San Salvador de Coya (anteriormente destruido) y Jesús en Purén, junto al fuerte Huadaba, actual Los Sauces— estaban pasadas las ciénagas y el lago Lumaco; el paraje de Curalaba era un lugar de tránsito utilizado por el ejército español para pernoctar.
Al atardecer del 21 de diciembre de 1598, avanzan una legua hasta un paraje llamado Pailachaca, para continuar muy temprano al día siguiente marchando hasta Curalaba (=piedra partida), a orillas del río Lumaco, encajonado en este lugar por altas barrancas, donde descansaron sin tomar ninguna medida de precaución para evitar un ataque. Este lugar se encuentra en la entrada del actual pueblo de Lumaco y las comunidades mapuche mantienen historias sobre ese suceso. En la madrugada del 23 los mapuches se acercaron al campamento, y al trueno de sus gritos y cuernos se lanzaron al ataque de los españoles.
En el combate murieron casi todos los españoles, incluido el gobernador; se salvaron solo el clérigo Bartolomé Pérez, hecho prisionero, y Bernardo de Pereda, soldado que quedó tirado en el campo de batalla con 23 heridas en el cuerpo, pero aún vivo.
Fue tal la importancia de la victoria sobre los españoles, que se reunieron decenas de lonkos y sus konas en la casa del lonko de Lumaco Wenumilla a celebrar. Posteriormente, los mapuches iniciaron entonces un levantamiento general que terminó con la destrucción de las siete ciudades entre el sur del río Biobío y el canal de Chacao. Los araucanos guardaron la cabeza de Martín García Óñez de Loyola y entregaron el cráneo años más tarde al gobernador Alonso García de Ramón.