Fue hijo de Gerald Walter Vaughn, un locutor, y de Marcella Gaudel Frances, una actriz de teatro. Fue primo distante de la actriz Sydney Sweeney y del actor Trent Sweeney. Tenía ascendencia irlandesa, francesa y alemana.
El 29 de junio de 1974 se casó con la actriz Linda Staab, ambos trabajaron juntos en la serie The Protectors. La pareja adoptó a un hijo, Cassidy Vaughn en 1976 y a una hija Caitlin Vaughn en 1981.
Tras finalizar sus estudios de interpretación en Los Ángeles, comienza pronto a destacar en algunas producciones menores y series de televisión (tales como en "El Zorro", interpretando en unos de sus capítulos a un agricultor). Hasta que comienza a trabajar con Roger Corman, el rey de las películas clase B, con el que protagoniza la película Un cavernícola adolescente. En 1959 tiene un papel destacado en el western Un buen día para una ejecución, dirigido por Nathan Juran y protagonizado por Fred MacMurray. Apareció en capítulos de destacadas series de la época como El hombre de la frontera, Gunsmoke, El Zorro, El teatro de Zane Grey o Mike Hammer.
En 1959 trabajó junto con Paul Newman, en La ciudad frente a mí, dirigida por Vicent Sherman, donde tiene un papel destacado que le valió una nominación a los Premios Oscar como mejor actor de reparto. También apareció en la serie Alfred Hitchcock presenta, entre otras muchas.
En 1960 volvió a las grandes producciones al ser uno de los escogidos por John Sturges para ser uno de Los siete magníficos. En esta película interpreta a Lee, un pistolero que ha perdido el valor y que tiene que luchar para recuperarlo aunque le cueste la vida. Continúa siendo un asiduo en las series y así hace apariciones en capítulos de series de éxito como Bonanza, El virginiano o Los intocables. Su siguiente película es El gran show, un musical con la estrella de la Metro Goldwyn Mayer, la nadadora Esther Williams.
Retrato realizado por el artista español Enrique Javier González Camacho
En el año 1964 es escogido para interpretar a Napoleón Solo, papel que le dará fama mundial en la serie El agente de CIPOL (The Man from U.N.C.L.E., según su título original en inglés). La serie duró cuatro años, en los que Vaughn se dedicó exclusivamente a trabajar en ella.
En 1968 apareció de nuevo en una película importante: Bullit de Peter Yates, una gran película realizada para el lucimiento de su estrella protagonista Steve McQueen y en la que Vaughn tiene un papel secundario.
Al año siguiente es uno de los protagonistas de la película bélica El Puente de Remagen (de John Guillermin), superproducción bélica que contaba el intento aliado por apoderarse del puente alemán. En 1970 interpretó a Casca uno de los conspiradores que asesina a Julio César en la adaptación de la tragedia shakesperiana que realizara Stuart Baird, que en España se llamaría La muerte del César, para no confundirla con la versión de Mankiewicz.
En la década de 1960 continúa trabajando en películas, compartiendo papeles con actores como David Niven o Terence Stamp, pero sin conseguir trabajar en películas de éxito, ni volver a conseguir la fama que había obtenido la década anterior.
En 1974 aparece en The Towering Inferno, donde volvería a coincidir con el director John Guillermin, y con grandes estrellas como Steve McQueen y Paul Newman. En la segunda mitad de esta década volverá a las series, apareciendo en capítulos de Columbo o Mujer policía.
En 1977 protagonizó la película La invasión del espacio (de Ed Hunt) una película de ciencia ficción de bajo presupuesto. En 1980 vuelve a la factoría Corman para realizar una versión de Los siete samuráis en el espacio, titulada Batalla más allá de la galaxia (aunque a veces llamada Los siete magníficos del espacio).
Luego apareció en la miniserie Azules y grises y recupera el papel de Napoleón Solo para un telefilm en 1983. Tras protagonizar otros telefilmes, en uno de los cuales interpretaba al presidente Franklin Delano Roosevelt, vuelve a la gran pantalla para ser el villano de Superman III (de Richard Lester).
En los siguientes años aparece en distintas series de éxito tales como Hotel, El autoestopista, y finalmente obtiene un papel en la última temporada del Equipo A, interpretando al general Stockwell. En 1987, participa en la película "Misión en Los Andes", junto a Erick Estrada ,[3] filme dirigido por Luis Llosa, que en Estados Unidos se estrenó con el nombre de "Hour of the Assassin".
En la década de 1990 apareció en películas de poca importancia y protagoniza telefilms sin trascendencia. Continúa siendo un asiduo de las series importantes y se deja ver en Se ha escrito un crimen, Walker, Texas Ranger, Diagnóstico asesinato o Ley y orden, entre otras muchas. En 1998 apareció en varios capítulos de Los siete magníficos interpretando al juez Orvin Travis, en lo que era un homenaje, por ser el último de los siete magníficos vivo.
En 2006 se unió al elenco principal de la exitosa serie británica Hustle donde interpretó al estafador Albert Stroller hasta el final de la serie el 17 de febrero de 2012.[4]
Ese mismo año apareció como invitado en la popular serie estadounidense Law & Order: Special Victims Unit donde interpretó a Tate Speer en el episodio "Clock", más tarde volvió a aparecer en la serie en 2015 ahora interpretando a Walter Briggs durante el episodio "December Solstice".
En 2012 apareció como invitado en varios episodios de la aclamada serie británica Coronation Street, donde interpretó al empresario Milton Fanshaw.
