La première église Saint-François se trouvait hors des anciennes fortifications et devait être assez grande pour contenir une grande croix franciscaine peinte et un tableau de la Maestà de Guido da Siena. Pour se préserver des attaques et des dégradations, il fut décidé de construire pour accueillir la Maestà (maintenant dans un musée).
La communauté arétine par un acte concilaire de 1290, pria les moines d'édifier l'église intra muros. Le noble Ildino Cacciaconti offrit aux moines une maison qu'il ne pouvait plus habiter parce qu'il devait demeurer à Asinalonga (l'actuelle Sinalunga), après la bataille de Campaldino qui causa l'exil d'une partie des Guelfes.
Malgré le don de Monna Tessa au XIVe siècle pour le revêtement de la façade, la somme versée trop faible ne permit pas de dépasser le socle, demeuré comme témoignage de sa bonne volonté. Après une maladroite modification après 1870, remédiée ensuite vers 1990 sur plus de deux mètres de haut, la façade est restée ainsi, inachevée, sans autre modification, jusqu'à ce jour.
Architecture
La basilique date de la fin du XIIIe siècle. Elle est cependant refaite entre 1318 et 1377 sur un plan du moine Giovanni da Pistoia.
Sur le mur droit de la nef se trouvent un édicule du Trecento et des fresques des XVe et XVe siècles dont une Annonciation de Spinello Aretino qui a exécuté également les fresques de la chapelle à droite du chœur.
Les fresques du cycle de la Légende de la Vraie Croix (dont le tableau de La Torture du Juif) de Piero della Francesca, ont fait l'objet d'une restauration après 15 années de recherches et d’étude. Celle-ci a duré 10 ans, se terminant en 2000. Début 2016, une nouvelle intervention a été nécessaire (-) [1].