Selon le Bureau du recensement, le comté a une superficie totale de 11 721 km2 dont 7,20 %, soit 843 km2, sont constitués d'eau.
La topographie du comté est variée[évasif]. Sur son côté ouest, il est bordé par l'océan Pacifique par une côte d'une centaine de kilomètres. Des montagnes enneigées s'élèvent au nord-est, à l'est s'étend le désert de Sonora tandis que la forêt nationale de Cleveland se trouve au sud-est.
Le nord du comté de San Diego est connu au niveau local sous le nom de North County et possède ses propres caractéristiques[Lesquelles ?].