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De retour à Singapour, il réalise en 1990 le court-métrage Barbie Digs Joe, qui devient le premier film singapourien à être présenté dans les festivals internationaux. Il poursuit avec August, qui gagne le prix du meilleur court métrage au festival international de Singapour, puis avec Carcass et Symphony 92.4. Mais ce n'est qu'avec Pain qu'il connaît véritablement le succès.
Il réalise ensuite ses deux premiers longs métrages, le drame psychologique Mee Pok Man en 1995 et 12 Storeys en 1997, qui lui permettent de s'imposer comme l'un des réalisateurs asiatiques les plus prometteurs. Il revient en 2005 avec Be with Me, très remarqué dans sa projection au Festival de Cannes dans le cadre de la Quinzaine des réalisateurs.
Khoo a également produit de nombreux clips musicaux et publicités pour la télévision.