En 1717, il rejoint son père à Kekionga, le village amérindien des Miamis, et devient cadet dans l'armée sous les ordres de son père.
En 1719, à la suite de la mort de son père, François-Marie suit naturellement la carrière militaire de son père dans les différents forts français au pays des Miamis.
En 1730, il est nommé commandant pour le territoire de l'Indiana. Il établit un nouveau fort, le Fort Vincennes, sur la rive de la rivière Wabash, devenu la ville de Vincennes dans l'Indiana.
Malgré l'opposition du gouverneur de la Louisiane française, François-Marie proposa aux Amérindiens de la tribu Piankashaw, membres de la nation des Maimis, de s'installer près du Fort Vincennes. Les Piankashaw fondent le village de Kaskaskia.
En 1733, il se marie avec la fille de Philippe Longpré dans le village de Kaskaskia. Ils auront deux filles, Marie-Thérèse et Catherine.
En 1736, François-Marie Bissot de Vincennes partit avec une troupe de 140 soldats français et 266 Amérindiens (Miamis, Iroquois et Arkansas) pour rejoindre le Fort de Chartres. Ils furent attaqués par les Amérindiens Chickasaw, alliés des Anglais. Ils résistèrent mais furent battus sous le nombre important des ennemis. Les Chickasaw capturèrent une vingtaine de soldats français, parmi lesquels l'aumonier et François-Marie. Ils furent emmenés comme prisonniers près de l'actuel lieu de Fulton dans le Tennessee où ils moururent, certains sur les poteaux de torture et la plupart brûlés sur un bûcher. François-Marie Bissot de Vincennes mourut avec ses compagnons le à l'âge de 35 ans.
