Gary Alan Sinise[1] naît à Blue Island, près de Chicago, dans l'Illinois. Il est le fils de Mylles S. (née en 1932) et Robert L. Sinise (né en 1931). Son père était un monteur de film. Il est d'ascendance italienne par son grand-père paternel.
En 1993, grâce au film Forrest Gump, Gary Sinise va lancer sa carrière avec deux nominations pour meilleur acteur en 1995, pour le rôle atypique du Lieutenant Dan.
En 2004, il commence sa première série télévisée régulière, Les Experts : Manhattan, dans laquelle il joue le rôle du détective Mac Taylor pendant neuf saisons. Plusieurs épisodes lui ont permis de montrer ses prouesses musicales, y compris dans un épisode de la deuxième saison, où Mac Taylor joue de la guitare basse dans un club de jazz avec les musiciens Kimo et Carol Williams, ainsi que Danny Gottlieb, membres du Lt Dan Band, cofondé par lui-même avec Kimo Williams en 2003. Le groupe est nommé d'après le personnage de Sinise dans Forrest Gump.
Ses yeux particuliers le prédisposent naturellement aux rôles de traître, dans lesquels il excelle, tel que Snake Eyes (1998).
En 2004, Sinise cofonde Operation Iraqi Children, avec l'écrivaine Laura Hillenbrand[4]. Le but de cette fondation est d'aider les enfants à accéder à l'apprentissage scolaire dans de meilleures conditions et avec des outils (école mais aussi cahiers, crayons…). Il dit que « l'Irak est dans les nouvelles tous les jours et la plupart de ce qui est mauvais. Mais il y a des histoires positives. Et comme nos soldats sont là pour la reconstruction des écoles, aider les enfants est l'une d'entre elles ».
En , il soutient la candidature du sénateur John McCain à la campagne des primaires républicaines présidentielles de l'Arizona et en décembre de la même année, il reçoit la Presidential Citizen Medal[5] des mains de George W. Bush. Cette même année, il est invité à jouer avec son groupe Lt. Dan Band pour célébrer le 50e anniversaire du Chicago Air & Water Show[6], un meeting aérien qui a lieu chaque année à Chicago.
En , après l'arrêt de Les Experts : Manhattan, il se consacre pleinement à sa fondation Gary Sinise Foundation. Près de deux ans après, il est choisi pour incarner le personnage principal nommé Jack Garrett, dans le deuxième spin-off de la série Esprits criminels, Esprits criminels : Unité sans frontières, déclarant que c'est un « privilège de travailler avec des scénaristes aussi talentueux que Mark Gordon et Erica Messer. »[7],[8]. Il rejoindra par ailleurs son ami Joe Mantegna qui officie dans la série originale depuis 2007.
Gary Sinise est marié à l'actrice Moira Harris depuis 1981, et ils ont trois enfants : Sophie Anne (née en 1988), McCanna Anthony (1990-2024[12] ) et Ella Jane (née en 1992)[13].
Le 27 février 2024, il annonce la mort de son fils à l'âge de 33 ans survenue le 5 janvier 2024, après une bataille de 3 ans contre une forme rare de cancer[14].
1980 : Côte Ouest (Knots Landing) (série télévisée) : Lee Maddox (saison 1, épisode 10, « Small Surprises »)
1986 - 1987 : Les Incorruptibles de Chicago (Crime Story) (série télévisée) : Howie Dressler (saison 1, épisodes 10, « For Love or Money », et 20, « Top of the World »)
1990 : Rick Hunter (série télévisée) : Lord Tony Rutherford (saison 6, épisode 16, « Lullaby »)
Barney Hoskyns (trad. de l'anglais par Corinne Julve), Tom Waits, une Biographie : Swordfishtrombones et chiens mouillés, Paris, Rivages, , 456 p. (ISBN978-2-7436-2467-5).