Après des succès d'estime comme la reprise de Mamy Blue en italien, elle commence une carrière en anglais et au début des années 1980, elle chante (avec Angela Parisi) et écrit des chansons pour un projet de duo italo disco appelé Fun Fun, ainsi que pour de nombreux autres projets de dance music jusqu'en 1986 où elle se lance dans une carrière solo.
Sa première chanson dance Easy Lady (1986) est un succès dans toute l'Europe[2]. En 1987, elle sort son autre tube, Call Me qui se classe no 1 dans le hit parade européen et atteint la 2e place en Italie et au Royaume-Uni. Il est également classé no 13 au Billboard Dance Chart des États-Unis. Son premier album, Dedicated to the Moon, sort la même année et se vend à plus de 500 000 exemplaires.
Après le hit britannique Every Girl and Boy et un album dance-rock, You Are My Energy (1988), Spagna déménage à Santa Monica, en Californie, et enregistre son troisième album No Way Out (1991). Cet album comporte une chanson écrite par Diane Warren (There's a love) et deux singles (Love at First Sight et Only Words) qui ont culminé à la 5e place du classement italien. L'album a été certifié Platinum (plus de 100 000 exemplaires vendus).
En 1993, Spagna revient en Europe et enregistre Matter of Time, mettant en vedette les deux singles à succès d'Eurodance, Why Me (no 10 en Italie) et I always dream about you (no 5 en Italie).
En 1995, après la sortie de son dernier hit dance (Lady Madonna, no 4 en Italie), elle recommence à chanter dans son italien natal. Après avoir remporté un grand succès en Italie avec Il cerchio della vita, la version italienne de Circle of Life d’Elton John, présentée dans la bande originale italienne du film Disney Le Roi Lion, elle participe au Festival de Sanremo, le plus important concours de chanson italienne, et se classé 3e en 1995 avec la chanson Gente Come Noi. Son premier album en italien, Siamo in due, se vend à plus de 350 000 exemplaires et devient l'album le plus vendu d'une chanteuse en Italie cette année-là.
À partir de cette année, Spagna sort de nombreux albums à succès chantés en italien (notamment des tubes comme Siamo in due, E io penso a te, Lupi solitari, Indivisibili, Dov'eri, Il bello della vita - Chanson de la coupe du monde) jusqu'en 2003, année où elle quitte Sony Music pour chanter à nouveau en anglais. Elle signe avec le label suisse indépendant B&G et enregistre Woman, un album dance-pop contenant huit nouvelles chansons en anglais, deux en espagnol et une en français. L'album a engendré trois singles : Never say you love me, Woman et Do it with style. En 2004, une nouvelle version remixée de Easy Lady est sortie.
Les albums et les singles de Spagna se sont vendus à plus de 11 millions d'exemplaires dans le monde entier. En 2006, elle a reçu le Disco d'oro alla carriera (certification Or pour la carrière) de la Fédération italienne de l'industrie de la musique (FIMI). En , elle participe de nouveau au Festival de Sanremo avec la chanson Noi non possiamo cambiare et se classe en au troisième rang de l'émission de télévision de téléréalité italienne Music Farm.
En , elle sort un nouvel EP, Lola & Angiolina Project, en collaboration avec la rockstar italienne Loredana Bertè. Le premier single est une ballade rock Comunque vada.
En 2014, en collaboration avec les producteurs de ses débuts, elle sort le single The magic of love et en 2015, deux autres singles : Baby not go et Straight to Hell, avec une vidéo inspirée de L'Étrange Histoire de Benjamin Button. En 2019, elle sort Cartagena, une nouvelle chanson pop en collaboration avec Jay Santos. La chanson s'est vendue à 200 000 exemplaires, son meilleur score depuis la fin des années 1990.
