Keith Giffen est particulièrement connu pour ses passages comme dessinateur puis scénariste de la série mettant en scène l’équipe de super-héros du futur Legion of Super-Heroes dans les années 1980 et 1990, pour être le cocréateur de la très drôle version internationale de la Ligue de justice d'Amérique à la fin des années 1980 (qu’il revisita plus tard dans Formerly Known As The Justice League, les appelant "The Super Buddies", Les Super Potes, mini-série qui reçut l'Eisner Award de la Meilleure publication d'humour (Best Humor Publication) en 2004) et pour les personnages du chasseur de primes alien Lobo (avec Roger Slifer) et de l’irrévérencieux Ambush Bug.
Toujours avec DeMatteis et Maguire, Giffen a continué à faire du super-héros comique en 2005 dans une mini-série en 3 épisodes Hero Squared pour Boom! Studios.
