Khandi Alexander débute par de nombreux petits rôles sur le petit et le grand écran. Après une apparition en 1993 aux côtés de Janet Jackson dans son Poetic Justice, elle joue la même année dans Tina, le film sur la vie de Tina Turner. Dix ans plus tard et quelques longs métrages à son actif, elle donne la réplique à Kurt Russell et Ving Rhames dans le thriller Dark Blue.