La ligue ouvre les hostilités le . Les Vénitiens sont défaits à Agnadel le par les Français, grâce à l'audace du chevalier Bayard. En 1510, inquiet des progrès de Louis XII, le pape Jules II se rallie à Venise et s'engage militairement à ses côtés. Le , il constitue la Sainte Ligue (italienne) contre la France à laquelle adhère Henri VIII le 13 novembre 1511.