Fils de la comédienne Eileen Ryan et de l'acteur-réalisateur Leo Penn, Michael est également le frère aîné des acteurs Sean et Chris Penn.
En 1989, il se fait connaître du grand public avec le titre No Myth, extrait de son premier album Mercy, obtient un succès commercial aux États-Unis et obtient en 1990 le MTV Video Music Award Best New Artist, récompensant le meilleur clip vidéo d'un nouvel artiste.