Diplômé en droit, DeWine est avocat avant de commencer une carrière politique en de se faisant élire au Sénat de l'Ohio pour le 10e district, de 1981 à 1982.
Mike DeWine est un républicain modéré, cible de la droite religieuse bien qu'il soit pro-life (anti-interruption volontaire de grossesse, IVG) sauf en cas d'inceste, de viol et de danger pour la vie de la mère, qu'il ait voté pour l'amendement fédéral reconnaissant le mariage comme la seule union entre un homme et une femme — Defense of Marriage Act — et qu'il soutienne un contrôle sur les ventes d'alcool.
DeWine soutient les lois sur le contrôle des armes à feu et co-rédige un amendement renouvelant l'interdiction de certaines armes semi-automatiques.
DeWine s'était également écarté de la ligne du Parti républicain en s'opposant aux forages en Arctique et en soutenant le relèvement du salaire minimum.
DeWine est candidat à un troisième mandat lors élections de mi-mandat de 2006. Il remporte la primaire républicaine avec 71,71 % des voix[2], devant deux candidats qui lui reprochent ses positions en faveur d'une réforme de l'immigration[3]. Dans un climat de défiance vis-à-vis de l'administration de George W. Bush et de scandales politiques, le sénateur sortant est donné distancé par le représentant démocrate Sherrod Brown. Au mois d'octobre, les républicains cessent d'apporter leur soutien financier à DeWine pour se concentrer sur d'autres élections jugées plus serrées[4]. Il est finalement battu, ne rassemblant que 43,8 % des suffrages contre 56,2 % pour Brown[2].
Procureur général de l'Ohio
Le , Mike DeWine est élu procureur général de l'Ohio avec 47,8 % des voix, battant le démocrate sortant Richard Cordray qui obtient 46 % des suffrages. Il promet alors d'attaquer la réforme de la santé de Barack Obama en justice[5]. Le , il est réélu avec 61,5 % des voix contre David A. Pepper, remportant 84 des 88 comtés de l'État.
Gouverneur de l'Ohio
Lors des élections de 2018, il se présente au poste de gouverneur de l'Ohio pour succéder à John Kasich. Il choisit le secrétaire d'État Jon Husted, d'abord candidat, pour être son colistier. Durant la primaire républicaine, il affronte la lieutenant-gouverneure Mary Taylor qu'il attaque pour son manque de soutien à Donald Trump durant la campagne présidentielle de 2016, Taylor étant alors une proche de Kasich. Soutenu par le Parti républicain de l'Ohio et le groupe anti-avortement Ohio Right to Life, DeWine remporte la primaire avec environ 60 % des suffrages. Le suivant, il affronte à nouveau Richard Cordray[6] et est élu avec 50,7 % des voix. Il prête serment et entre en fonction le .
