Misa Shimizu fait ses débuts à l'écran après avoir remporté l'audition de sélection de l'héroïne pour le film Shōnan bakusōzoku (1987). Elle joue dans Seishun kazoku, la série dramatique matinale de la chaîne NHK en 1989. Elle interprète Keiko dans L'Anguille, réalisé par Shōhei Imamura, film qui remporte la Palme d'or en 1997. Misa Shimizu fait également des apparitions régulières dans les films de Masayuki Suo.
1991 : Révélation de l'année aux Japan Academy Prize pour ses interprétations dans Inamura Jane, Isan sōzoku et Bakayarō! 3: Henna yatsura
1992 : Hōchi Film Award de la meilleure actrice pour ses interprétations dans Sumo Do, Sumo Don't, Mirai no omoide: Last Christmas et Okoge
1992 : Nikkan Sports Film Award de meilleur nouveau talent pour ses interprétations dans Sumo Do, Sumo Don't, Mirai no omoide: Last Christmas et Okoge
1993 : Prix de la meilleure actrice dans un second rôle au festival du film de Yokohama pour ses interprétations dans Sumo Do, Sumo Don't, Mirai no omoide: Last Christmas et Okoge