Après des études secondaires à la Canyon View High School de Cedar City (Utah), Mitch Talbot est drafté le par les Astros de Houston au deuxième tour de sélection[1]. Mitch paraphe son premier contrat professionnel le .
Il fait ses débuts en Ligue majeure le . Talbot participe à trois parties au plus haut niveau en cette fin de saison 2008, dont une comme lanceur partant, poste qu'il occupe régulièrement en Ligues mineures. Une médiocre moyenne de points mérités de 11,17 sanctionne ces sorties.
Il est intégré à la rotation de lanceurs partants pour la saison 2010 et remporte 10 victoires contre 13 défaites en 28 départs, avec une moyenne de points mérités de 4,41.
Sa saison 2011 est plus difficile et il la passe entre les majeures et les mineures, en plus d'être placé durant l'été sur la liste des joueurs blessés pour des maux de dos[4]. Pour les Indians, il amorce 12 parties mais affiche une moyenne élevée de 6,64 points mérités alloués par partie. Il ne remporte que 2 de ses 8 décisions.
Corée du Sud
Après avoir été retiré de l'effectif de 40 jours des Indians en , Talbot signe en décembre suivant un contrat d'un an de 300 000 dollars US avec une équipe de Corée du Sud, les Samsung Lions de la KBO[5].