Otis Spann apprend le piano dès l'âge de 8 ans avec le pianiste local Friday Ford. Ses débuts sont peu connus, Otis donnant des versions contradictoires d'un interview à l'autre.
Il finit par former son propre groupe. À la fin des années 1960, il apparaît dans des enregistrements avec Buddy Guy, Peter Green et Fleetwood Mac. Son seul succès commercial est Hungry country girl, dédié à sa femme, la chanteuse Lucille Spann, et enregistré avec Fleetwood Mac.