Voulant devenir instituteur, Patrick Pesnot fait ses études à l'École normale et enseigne trois mois, puis il décide de s'inscrire à une école de journalisme[2]. Il travaille comme grand reporter pour la première chaîne de l'ORTF, puis comme journaliste indépendant pour la radio (Europe 1, RTL, France Inter), la télévision (FR3, Antenne 2, TF1) et la presse écrite, notamment Le Point et Les Nouvelles littéraires. En Mai 68, travaillant alors pour RTL, il assure les reportages au Quartier latin et à la Sorbonne, suffoquant sous les grenades lacrymogènes, perché sur le toit de la voiture technique[2]. À partir de 1969, il écrit plusieurs romans en collaboration avec Philippe Alfonsi. Sous le pseudonyme de Georges Patrick, il publie deux titres dans la Série noire au milieu des années 1980.
Il est producteur et présentateur, de 1997 à 2015, de l'émission du samedi après-midi sur France Inter, Rendez-vous avec X. Lors de la dernière émission, il évoque à demi-mot l'identité de Monsieur X, sous-entendant qu'il n'était pas impossible que lui-même se cache derrière le mystérieux personnage :
« Physiquement, il existe. Il est en face de moi et il me répond. Maintenant, il est possible qu'il ait une vie véritable, que ce soit un personnage qui a vraiment des choses à dire ou alors, comme Flaubert disant “madame Bovary c'est moi”, il n'est pas exclu que je me sois dédoublé pour donner vie à Monsieur X[3]. »
En 2003, il se lance dans le roman historique avec la série La Malédiction des Médicis.
Satan qui vous aime beaucoup, Paris, éditions Robert Laffont, coll. Vécu, 1970 ; réédition sous le titre Les Enfants de la drogue, Le Livre de Paris, coll. « Club pour vous/Hachette », 1974 (en collaboration avec Philippe Alfonsi)
Vivre à gauche, témoignages recueillis, Paris, Albin Michel, 1975 (en collaboration avec Philippe Alfonsi)
Les Détectives de l'impossible : la police scientifique contre le crime, Paris, Denoël, 1999 (ISBN2-207-24859-3)
Inconnus célèbres : les héros de roman ont vraiment existé, Paris, Albin Michel, coll. « Bellemare », 2000 (ISBN978-2-226-12048-9)
Morts suspectes sous la Ve République, Paris, Nouveau monde Éditions, 2008 (ISBN2-84736-292-4)
Le Terrorisme islamique, Paris, Nouveau monde Éditions, 2008 (ISBN2-84736-293-2)
Les Espions russes de Staline à Poutine, Paris, Nouveau monde Éditions, 2008 (ISBN978-2-84736-326-5) (en collaboration avec Monsieur X)
Les Dessous de la Françafrique, Paris, Nouveau monde Éditions, 2008 (ISBN2-84736-385-8) ; mise à jour en 2014 (ISBN978-2-3658-3923-5) (en collaboration avec Monsieur X)
La Face cachée des États-Unis, Paris, Nouveau monde Éditions, 2012 (ISBN2-84736-674-1)
Les Grands Mensonges de l'histoire, Paris, Hugo doc/France Inter, 2013 (ISBN978-2-7556-1180-9) (en collaboration avec Monsieur X)
Les Grandes Mystifications de l'histoire, Paris, Hugo doc/France Inter, 2014 (ISBN978-2-7556-1462-6) (en collaboration avec Monsieur X)
Rendez-vous avec X : La Chinoise, de Régis Hautière et Grégory Charlet, cahier documentaire de Patrick Pesnot, Éditions Comix Buro, 2019 (ISBN978-2-344-03261-9)
1989 : Navarro, saison une : épisode Folies de flics
1990 : Série rose : épisodesHercule aux pieds d'Omphale, À la feuille De Rose, Maison Turque, La Gageure des trois commères, Le Style Pompadour et La Grève de l'amour.