Paul Colm Michael Mescal naît et grandit à Maynooth, dans le comté de Kildare[1], le [2]. Il est le fils de Dearblha, une policière, et Paul, un instituteur[3]. Paul est l'aîné d'une fratrie de trois enfants : il a un jeune frère, nommé Donnacha et une plus jeune sœur, prénommée Nell, qui est chanteuse[4],[5].
Avant de commencer la comédie, il est footballeur gaélique des moins de 21 ans pour le comté de Kildare et un membre du club de football du Maynooth[6]. Il joue au poste de défenseur[7]. Son ancien entraîneur Cian O'Neill(en) a décrit Paul Mescal comme « très mature pour quelqu'un d'aussi jeune. Physiquement, il était très fort. Il était un marqueur exceptionnel »[8]. À la suite d'une blessure à la mâchoire, Paul est contraint d'abandonner le football gaélique[9].
En 2019, il commence sa carrière d'acteur avec une apparition dans un épisode pilote de la série téléviséeBump.
En 2020, Paul Mescal décroche ses premiers rôles principaux. Il interprète Connell Waldron dans la série Normal People aux côtés de Daisy Edgar-Jones et incarne Sean McKeogh dans la série The Deceived.
En 2021, Paul Mescal joue dans son premier long métrage, The Lost Daughter, également premier long métrage réalisé par l'actrice Maggie Gyllenhaal, dans le rôle du plagiste irlandais travaillant en Grèce.
Il incarnera William Shakespeare dans le prochain film de Chloé ZhaoHamnet, adaptation du roman éponyme de Maggie O’Farrell publié en 2020[11].
Il est pressenti pour jouer le rôle de Paul McCartney dans les quatre films biographiques sur la carrière des Beatles, réalisé par Sam Mendes et prévus en 2027[12].