Perrey Reeves est la fille du docteur Alexander Reeves, professeur de médecine au Darmouth College. Son grand-père paternel est Hazard E. Reeves, ingénieur, qui a introduit le son stéréophonique au cinéma. Elle grandit dans le New Hampshire, puis part étudier la littérature et le théâtre en Europe, avant de revenir s'installer aux États-Unis. Perrey Reeves a été en couple avec l'acteur David Duchovny, de 1993 à 1995. Elle a épousé l'entraîneur de tennis Aaron Fox en . Ils sont parents d'une petite fille née en octobre 2017.
Elle se fait d'abord remarquer en tenant l'un des rôles principaux du film d'horreur Chucky 3 (1991). En 1994, elle joue le rôle de Kristen Kilar dans l'épisode Les vampires, dans la saison 2 de la série X-Files, parallèlement à d'autres apparitions dans des séries telles que Homefront et Sliders : Les Mondes parallèles. Au cinéma, elle joue surtout dans des productions indépendantes comme Kicking and Screaming (1995) et Phoenix Arizona (1998).
Perrey Reeves connaît un regain de notoriété à partir de 2004, où elle intègre le casting de la série télévisée à succès Entourage, interprétant le rôle de Melissa Gold. Elle reprend d'ailleurs ce rôle dans l'adaptation cinéma de la série en 2015.
Elle apparaît par ailleurs dans la saison 9 de NCIS : Enquêtes spéciales, en interprétant Wendy Miller, l'ex-fiancée d'Anthony DiNozzo.
En 2014, elle tient un rôle récurrent dans la série Covert Affairs.
En 2017, elle fait partie de la distribution principale de la série Famous in Love.