S'il est nommé et récompensé pour son rôle dans la série Les Ailes du destin entre 1991 et 1993, il devient un visage familier de la télévision grâce au rôle du procureur Jack McCoy(en) qu'il interprète dans un premier temps entre 1994 et 2010 dans la série New York, police judiciaire — ainsi que de manière sporadique dans les séries du même univers entre 1997 et 2018 — puis depuis 2022 après le renouvellement de la série pour une 21e saison. Après l'arrêt temporaire de la série, il enchaine les rôles à la télévision, étant Charlie Skinner dans The Newsroom (2012-2014), Sol Bergstein dans Grace et Frankie (2015-2022), le marshal John Cook dans Godless (2017) et George Shultz dans The Dropout (2022). Il apparait également dans les films Miss Sloane (2016) et Une femme d'exception (2018).
Son autre rôle marquant fut celui du journaliste Sydney Schanberg dans La Déchirure (1984) qui lui vaut une nomination aux Oscars dans la catégorie meilleur acteur ainsi qu'aux Golden Globes dans la même catégorie.
En 1994, il obtient le rôle du procureur Jack McCoy dans la série New York, police judiciaire. Ce rôle lui vaut plusieurs nominations notamment aux Emmy Awards. Il continue de jouer dans la série jusqu'au , date de l'arrêt définitif de la série au terme de sa 20e saison. Il fut le deuxième acteur à être resté le plus longtemps dans la série, durant seize saisons[3].
Il prête sa voix au psychiatre, le Dr Kaplan, dans la série d'animation Les Griffin. Il assure également la voix-off du documentaire de NBC, The Great Race, consacré au relais 4 x 10 kilomètres en ski de fond des Jeux Olympiques d'hiver de 1994.
Entre 2012 et 2014, il tient le rôle de Charlie Skinner, directeur de la branche information d'ACN dans la série américaine The Newsroom créée par Aaron Sorkin, diffusée sur HBO[5].
Le 29 septembre 2021, on apprend que New York, police judiciaire est renouvelée pour une vingt et unième saison, douze ans après son annulation. Sam Waterston sera de la partie où il reprendra son rôle du procureur Jack McCoy[7]. Le 7 juin 2022, on apprend qu'il sera de retour pour la vingt-deuxième saison de New York, police judiciaire[8].
Le 2 février 2024, on apprend qu'il quitte New York, police judiciaire après près de trente années passées dans la série, son dernier épisode est diffusé le 22 février 2024. Il est remplacé par Tony Goldwyn[9].
Vie privée
Il a été marié, une première fois, de 1964 à 1975, à Barbara Rutledge Johns, avec qui il a eu un fils acteur, James Waterston. Puis il s'est marié une deuxième fois, le 26 janvier 1976, à Lynn Waterston, un mannequin, avec qui il a eu trois enfants, dont deux filles qui sont actrices, Elisabeth Waterston et Katherine Waterston, et un fils réalisateurGraham Waterston.
