Salvadore commence le football avec le club de sa ville natale et club formateur du Milan AC, avec qui il reste cinq saisons. Il joue son premier match professionnel lors d'une victoire 1-0 en coupe contre le Simmenthal Monza, le , puis son premier match de Serie A le lors d'un succès 2-0 sur Triestina.
Il quitte finalement le club lombard avec avoir remporté 2 championnats (1958-59 et 1961-62), et joué 84 matchs (dont 72 en Serie A) pour un seul but inscrit.
Durant l'été 1962, il rejoint un autre grand club du nord du pays, la Juventus. Dans le Piémont, il dispute sa première rencontre le lors d'une victoire de coupe 5-2 sur Brescia. Son premier but, lui, vient deux saisons plus tard le lors d'une victoire 3-2 sur l'Atlético Madrid en C3 (inscrivant le but du 3-1 après avoir lui-même inscrit un but contre son camp durant la rencontre). Il devient le nouveau capitaine bianconero à partir de 1970 (prenant le brassard à Ernesto Càstano), et ce jusqu'en 1974, date de sa fin de carrière (il est ensuite remplacé après son départ du club par le jeune talent Claudio Gentile[2] poste pour poste).
Au total, il a remporté en trois cinq « scudetti » (1966-67, 1971-72 et 1972-73) ainsi qu'une Coupe d'Italie avec la Juve (pour 17 buts inscrits en 460 rencontres, dont 15 buts en 331 matchs de championnat).
Il a en tout dans sa carrière joué 403 matchs de Serie A et inscrit 16 buts.
Surnommé Old Billy[3], Sandro Salvadore prend sa retraite à la fin de la saison de Serie A 1973-1974, son poste ayant alors été pris par Gaetano Scirea. Après une brève période passée à entraîner le centre de formation de la Juventus, il quitte le monde footballistique et se consacre à la conduction d'une société agricole à Asti, devenant un petit producteur vinicole.
Sa dernière apparition publique fut à Turin le 1er novembre2006 au stadio Olimpico, au cours de la célébration du 109e anniversaire de la Juventus. Il reçut à cette occasion un maillot floqué du numéro 6, personnalisé avec son nom.
Il meurt à 67 ans dans sa maison de Castiglione (quartier d'Asti) dans la nuit du 3 au , d'un arrêt cardiaque.