Le rôle qui le fait connaitre au grand public est celui de Timothy "Tim" McGee dans la série NCIS : Enquêtes spéciales, sa première apparition a lieu à partir de l'épisode L'imposteur dans la saison 1, son personnage deviendra principal à partir de la saison 2.
On a pu aussi le voir dans les films Hocus Pocus, This Boy Life, Too Romantic, Spring Break Lawyer.
Vie privée
Il vit actuellement en Californie à Sherman Oaks, et est marié depuis avec Carrie James. Ils ont eu une fille, Cay Ryan, le (qui est apparue dans un épisode de la saison 19 de NCIS) puis un garçon, River James, le [1].
Le , on apprend qu'ils ont divorcé à la suite de « différends irréconciliables », le dernier[2].
Il est le beau-fils de Donald Bellisario (créateur de la série NCIS), sa mère Vivienne Bellisario étant la quatrième femme de Donald. Il est donc le demi-frère par alliance de l'actrice Troian Bellisario, qui a notamment joué la petite sœur de son personnage Timothy McGee dans NCIS.
Dans la saison 8 de NCIS : Enquêtes spéciales, l'amaigrissement de Sean Murray est tel qu'il doit rassurer ses fans sur Twitter en assurant qu'il n'est pas malade.
Il aime jouer de la guitare, faire du snowboard et du ski, monter à cheval et assembler des ordinateurs.
Il est aussi fan de David Lynch et possède une collection sur le cinéaste.
