Si elle tourne aussi dans des séries télévisées, elle est surtout connue pour ses rôles au cinéma dans la comédie dramatique Sexe Intentions (1999) et la comédie potache Allumeuses ! (2002), deux longs-métrages réalisés par Roger Kumble.
Fille de Molly Ann, une juge, et d'Elliot Beitner, Selma Blair Beitner est la benjamine de quatre sœurs. De confession juive[2], elle fréquente d'abord une école religieuse à Farmington Hills dans le Michigan, puis obtient en 1994 sa licence en arts et en anglais à l'université du Michigan.
Par la suite, Selma Blair s'oriente vers une carrière de photographe professionnelle. Elle se rend à New York et ne tarde pas à s'inscrire au Conservatoire Stella Adler, où un agent la découvre et lui fait signer son premier contrat publicitaire.
Elle apparaît pour la première fois à la télévision en 1995, dans des séries télévisées, puis au cinéma en 1997 où elle enchaine les petits rôles, comme dans la comédie In and Out, avec Kevin Kline dans le rôle principal (1997) ou dans la comédie Big Party (1998), portée par Jennifer Love Hewitt.
Si en 2000, Zoé, Duncan, Jack et Jane se conclut au bout de seulement deux saisons, faute d'audiences, la jeune actrice se concentre sur le cinéma : elle tient un second rôle, celui d'une actrice de film X, dans la comédie romantique pour adolescents In Love, portée par Freddie Prinze Jr. et Julia Stiles, puis partage l'affiche du thriller Kill Me Later avec Max Beesley, qui sort cependant directement en vidéo.
C'est bien dans l'humour qu'elle va réussir à s'imposer : toujours en 2001, elle joue une étudiante coincée et cynique dans La Revanche d'une blonde, avec son amie Reese Witherspoon dans le rôle-titre. Puis en 2002, si le thriller indépendant Highway, où elle seconde Jared Leto et Jake Gyllenhaal, passe inaperçu, elle connait un joli succès commercial en partageant l'affiche de la comédie potache Allumeuses ! avec Cameron Diaz et Christina Applegate. Parallèlement, elle fait une apparition dans la neuvième saison de la sitcom à succès Friends.
L'actrice à la première de Dark Horse, au TIFF 2011.
En 2008, l'actrice n'a pas de chance puisque la suite Hellboy 2 : Les Légions d'or maudites déçoit commercialement, malgré d'excellentes critiques. La même année, l'actrice entame donc un retour à la télévision, en partageant l'affiche de la sitcom Kath et Kim avec Molly Shannon, où elle incarne une jeune bimbo superficielle. La série est cependant arrêtée au bout d'une seule saison. Elle rebondit aussitôt avec un second rôle dans une autre sitcom, Web Therapy, portée par Lisa Kudrow. Mais elle retourne surtout à des projets de cinéma indépendants. Elle joue notamment dans Dark Horse, comédie noire écrite et réalisée par Todd Solondz.
Retour à la télévision (années 2010)
Finalement, en 2012, elle accepte le rôle principal féminin de la sitcom Anger Management, face au controversé Charlie Sheen. Mais elle ne joue son personnage de psychologue fréquentant le héros incarné par Sheen que durant la première moitié de la série.
Elle quitte en effet le programme en 2014, à la suite d'une dispute avec la star[3]. Elle est remplacée par un nouveau personnage joué par Laura Bell Bundy. Blair tourne alors un épisode pilote de sitcom avec Sarah Chalke et Jay Chandrasekhar mais le projet n'est pas commandé.
En , elle déclare que l'annulation d'un Hellboy III réalisé par Guillermo del Toro, au profit d'un reboot de la franchise décidé par le studio Lionsgate, lui brise le cœur[4].
En 2022, elle participe à la 31e saison de la version américaine de la compétition de danse télévisée Dancing with the stars. Cependant, elle est contrainte d'arrêter pour des raisons médicales et annonce son départ le 17 octobre 2022[5].