Après avoir participé à la bataille de Kilsyth du côté des alliés, Hamilton est envoyé par le Parlement d'Écosse pour traiter avec Charles Ier à Newcastle en 1646, lorsqu'il cherche en vain à persuader le roi à consentir à l'établissement du Presbytérianisme en Angleterre. Le , il signe, au nom des Écossais, le traité avec Charles, appelé "Engagement", au château de Carisbrooke, et participe à l'organisation de la Deuxième guerre civile anglaise.
En 1648, il s’enfuit en Hollande à la cour en exil du prince de Galles à La Haye. L'année suivante, il accède au duché de Hamilton, au marquisat de Hamilton, aux comtés d'Arran et Cambridge et à Lordhips d'Aven et Innerdale à la suite de l'exécution de son frère, faisant de lui le plus haut personnage parmi les exilés royalistes écossais. En 1650, il reçoit l’insigne de l’Ordre de la Jarretière. Il retourne en Écosse avec le roi Charles II en 1650, mais, considérant une réconciliation avec le marquis d'Argyll comme impossible, il refuse de porter préjudice à la cause de Charles en poussant ses revendications.
Il se retire dans ses terres situées sur l’Île d'Arran jusqu’à l’invasion de l’Angleterre par les Écossais au cours de la troisième guerre civile anglaise, où il est colonel d’un régiment composé principalement de ses fermiers.
Il meurt des suites des blessures reçues lors de la bataille de Worcester, à la Commanderie, quartier général de Charles II dans cette ville. Une rue voisine, Hamilton Road, porte son nom.
Famille
Hamilton épouse Lady Elizabeth Maxwell, fille de James Maxwell, 1er comte de Dirletoun le , et a [3]:
Anne Hamilton, mariée à Robert Carnegie, 3e comte de Southesk
Elizabeth Hamilton, épouse du 1er Lord Kilmaurs et puis de David Cunningham de Robertland
Mary Hamilton, mariée à Alexander Livingston, second comte de Callendar, puis à James Livingstone de Westquarter, et enfin à James Ogilvy, troisième comte de Findlater
Margaret Hamilton, épouse William Blair.
Diana Hamilton (décédée en bas âge)
Laissant quatre filles mais aucun héritier masculin, le duché de Hamilton est transféré à la nièce survivante de Hamilton, Anne, devenue duchesse de Hamilton.