Andie MacDowell, la più giovane di quattro sorelle, è nata a Gaffney, nella Carolina del Sud, figlia di Pauline "Paula" Johnston (nata Oswald), un'insegnante di musica, e Marion St. Pierre MacDowell, un dirigente d'azienda. Le sue ascendenze sono inglesi, francesi, scozzesi, irlandesi e gallesi. La sua famiglia possedeva una casa estiva del periodo prebellico ad Arden, nella Carolina del Nord, in seguito trasformata in un bed-and-breakfast chiamato Blake House Inn. Sua madre era un'alcolizzata e i suoi genitori divorziarono quando lei aveva sei anni. La madre Paula cadde in depressione. In preda all'alcolismo, morì nel 1981 all'età di 53 anni a causa di un infarto.
Quando MacDowell aveva otto anni, suo padre si risposò, questa volta con l'ex Mary Frances Stone. Questa unione è durata fino alla sua morte. MacDowell ha frequentato la Winthrop University per due anni prima di trasferirsi brevemente a Columbia, nella Carolina del Sud. Dopo essere stata notata da un rappresentante di Wilhelmina Models mentre era in viaggio a Los Angeles, MacDowell ha firmato un contratto di modella con Elite Model Management a New York City.
Durante l'adolescenza, per rendersi indipendente, Andie MacDowell svolse diversi lavori. Nel 1978 lasciò la Winthrop University e si trasferì a New York per lavorare come modella per l'agenzia Elite.
Divenne presto uno dei volti più noti delle riviste di moda e la casa di cosmetici L'Oréal la scelse come testimonial per le sue campagne pubblicitarie in tutto il mondo. Modella anche per Calvin Klein, nel 1984 fu scelta dal regista Hugh Hudson per il film Greystoke - La leggenda di Tarzan, il signore delle scimmie, di cui, nonostante avesse il ruolo della protagonista Jane, restò molto delusa: a causa del suo forte accento del Sud-est, che la rendeva inverosimile come gentildonna inglese, fu doppiata da Glenn Close.
Nel 1999 ha divorziato dal marito Paul Qualley, un modello col quale ha avuto tre figli: Justin, Rainey e Sarah Margaret. L'11 novembre del 2001 si è sposata con il gioielliere Rhett Hartzog, dal quale poi ha divorziato nel 2004. Risiede a Marina del Rey in California.
Nelle versioni in italiano delle opere in cui ha recitato, Andie MacDowell è stata doppiata da:
Emanuela Rossi in Greystoke - La leggenda di Tarzan, il signore delle scimmie[2], Biglietti... d'amore, Sposami, Kate!, The Last Sign, Monte Carlo, Magic Mike XXL, Fire Squad - Incubo di fuoco, Finché morte non ci separi, Quattro matrimoni e un funerale (miniserie TV), Ti giro intorno, L'altra Zoey
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