In politica interna Basilio III cerca l'appoggio della Chiesa nella lotta contro l'opposizione feudale. Nel 1521 il metropolitaVarlaam è mandato in esilio a causa del suo rifiuto di partecipare alla lotta di Basilio contro il principe (titolare di un appannaggio) Basilio Ivanovič Šemjačič.
Al culmine dello scontro altri boiari tra cui Basilio Šujskij e Ivan Vorotynskij subiscono anch'essi l'esilio. Basilio III, nel 1525, fa giustiziare il diplomatico e uomo di stato Ivan Bersen-Beklemišev colpevole di aver apertamente criticato la sua politica. A questa seguono, tra il 1525 ed il 1531 altre condanne a morte tra le quali quelle dello scrittore Massimo il Greco, poi non eseguita, e dello statista Vassian Patrikeev.
Durante il regno di Basilio III aumenta l'importanza della piccola nobiltà a scapito delle immunità e dei privilegi dei boiari.
La politica estera di Basilio III è incentrata sull'espansione della Moscovia verso ovest e sud-ovest e comporta sia lo scontro con il Khanato di Crimea e il Khanato di Kazan' che le guerre con il Granducato di Lituania (1507–1508) e (1512–1522), come risultato di queste guerre la Moscovia si annette il principato di Smolensk nel 1514.
Basilio III è anche ricordato come il costruttore di numerose chiese ed edifici religiosi, tra i quali il Convento di Novodevičij.