James Hamilton era il figlio di James Hamilton, V duca di Hamilton e di lady Anne Cochrane, figlia di John Cochrane, IV conte di Dundonald; fu conosciuto con il titolo di cortesia di Marchese di Clydesdale dalla nascita alla morte del padre. Studiò al Winchester College dal 1734 al 1740 e si laureò presso la sede accademica di St Mary Hall, ad Oxford nel 1743.
Duca di Hamilton
Il 2 marzo 1743, successe al padre nel titolo di Duca di Hamilton, in seguito alla morte di quest'ultimo.
Il Duca di Hamilton fu un membro della locale Loggia massonica (Hamilton Kilwinning No.7).
Il 14 febbraio 1752 Hamilton incontrò Elizabeth Gunning presso la Bedford House di Londra. In accordo con Robert Walpole, il Duca decise di sposare Elizabeth quella notte stessa. Venne chiamato un sacerdote che però rifiutò di sposarli regolarmente, senza gli anelli e la pubblicazione di matrimonio. I due si unirono comunque in matrimonio con una cerimonia non regolare ed ebbero tre figli.
Morte
James, duca di Hamilton, morì il 17 gennaio 1758, a soli trentatré anni, nell'Oxfordshire.
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