Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Per linfoma si intende un gruppo di tumori del tessuto linfoide (linfociti T e B, NK e loro precursori).[1][2] A volte, il termine, è usato per riferirsi esclusivamente alle forme maligne, piuttosto che a tutte le neoplasie.[1] I sintomi possono includere, tra gli altri: ingrossamento dei linfonodi generalmente non dolorosi, febbre, sudorazione, prurito, perdita di peso e sensazione di stanchezza.[3][4] La sudorazione è più comune durante la notte.[3][4]
Vi sono dozzine di sottotipi di linfoma[5] e non è un caso che i linfomi facciano parte del più ampio gruppo di neoplasie dei tessuti linfoidi.[6] Essi sono ascrivibili a due categorie principali di linfomi:
Il trattamento può comportare una combinazione di chemioterapia, radioterapia, terapia mirata e chirurgia.[3][4] Nel caso di non-Hodgkin il sangue può diventare così denso di proteine che una procedura chiamata plasmaferesi può rendersi necessaria.[4] Una vigile attesa può essere appropriata in alcuni casi.[4] Alcuni tipi di linfoma sono curabili,[7] il tasso di sopravvivenza complessivo a cinque anni, negli Stati Uniti, per gli Hodgkin è dell'85%[10] mentre i non-Hodgkin è del 69%.[11] Nel 2012, a livello mondiale, si stima che vi siano sviluppati linfomi in circa 566.000 persone causando 305.000 decessi.[12] Essi costituiscono il 3-4% di tutti i tumori e ciò li rende la settima forma più comune.[12][13] Nei bambini sono il terzo tumore più comune.[14] I linfomi si presentano più frequentemente nel mondo sviluppato piuttosto che nei paesi in via di sviluppo.[12]
Thomas Hodgkin pubblicò la prima descrizione di linfoma nel 1832, in particolare della forma che porta il suo nome, il linfoma di Hodgkin.[15] Da allora sono state descritte numerose altre forme di linfoma, raggruppate sotto diverse classificazioni proposte. Nel 1982 il termine linfoma non Hodgkin è diventato molto popolare ed è stato a sua volta diviso in 16 diversi sottotipi. Tuttavia, poiché questi linfomi hanno poco in comune l'uno con l'altro, questa nomenclatura è di scarsa utilità sia per i medici che per i pazienti e si sta lentamente abbandonando. L'ultima classificazione proposta dall'Organizzazione Mondiale della Sanità, nel 2008, elenca 70 forme di linfoma divise in quattro grandi gruppi.[16]
In alternativa alla classificazione statunitense, nei primi anni 1970, Karl Lennert di Kiel, in Germania, propose un nuovo sistema basato sulla morfologia cellulare e sulla sua relazione con le cellule del normale sistema linfoide periferico.[17]
Epidemiologia
Il linfoma è la forma più comune di tumore maligno ematologico nel mondo sviluppato.
Nel loro insieme, i linfomi rappresentano, nei paesi sviluppati come gli Stati Uniti, il 5,3% di tutti i tumori (esclusi i semplici a cellule basali e i tumori della pelle a cellule squamose) e il 55,6% di tutti quelli del sangue.[19]
La cancerogenesi dei linfomi è molto vicina a quel modello “multi-steps” proposto per moltissimi tumori. Sono necessarie infatti sovraespressioni di un certo oncogene seguite dall'attivazione di altri protoncogeni e/o dal silenziamento di geni oncosoppressori. L'attivazione dei protoncogeni avviene allorquando tale gene viene traslocato nell'area di DNA controllata da un regolatore che permette la trascrizione costitutivamente (nel caso dei linfociti B, un tipico regolatore sempre attivo è quello delle immunoglobuline). Oppure un oncogene può diventare costitutivamente espresso quando una traslocazione ne porta la fusione con un altro gene, se il prodotto proteico ibrido (chimerico) ha perso i domini di regolazione o attivazione questa proteina (interessata nelle vie di segnalazione intracellulari di proliferazione) risulta sempre attiva. L'attivazione di un protoncogene può avvenire anche per mutazione puntiforme del suo regolatore fisiologico, che a seguito della mutazione iperesprime il suo gene. Infine, anche eventi epigenetici possono portare alla maggiore capacità trascrizionale dell'oncogene (metilazione del DNA e acetilazione degli istoni).
Segni e sintomi
Il linfoma si presenta con alcuni sintomi non specifici. Se i sintomi sono persistenti, la possibilità di un linfoma deve essere presa in considerazione dal medico.
Linfoadenopatia[21][22] o gonfiore dei linfonodi - È la più frequente presentazione del linfoma.
Sintomi B (sintomi sistemici) - possono essere associati sia con il linfoma di Hodgkin e il linfoma non-Hodgkin. Sono costituiti da:
La classificazione OMS è l'ultima classificazione dei linfomi, pubblicata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 2001.[23] Essa prosegue il lavoro della prima classificazione REAL (Revised European-American Lymphoma) che nel 1991 portò studiosi statunitensi ed europei a confrontarsi sui parametri necessari all'identificazione di reali entità clinico-patologiche riconoscibili mediante le tecniche al momento disponibili. La più moderna revisione della classificazione è stata pubblicata a metà del 2008 (segue nell'articolo).
La classificazione OMS propone 5 grandi categorie per inquadrare le numerose forme di disordini neoplastici linfoidi. Ai tumori delle prime 4 categorie ci si riferisce quotidianamente come linfomi non Hodgkin.
Linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitaria nodulare
Altre classificazioni
Si usava classificare i linfomi secondo un alto e basso grado di malignità, tuttavia tale classificazione risulta non sempre applicabile. Oggi ciascuna delle entità patologiche descritte dalla REAL/WHO può essere sottoposto a classificazione (grading) secondo criteri specifici istologici, citologici e anatomo-patologici.
È comunque essenziale, all'interno delle categorie succitate, tipizzare anche a livello genetico ogni particolare linfoma, difatti a ciascuna aberrazione genetica (mutazioni, delezioni, traslocazioni) corrisponde una prognosi più o meno fausta. Inoltre è necessario tipizzare il fenotipo, ovvero l'espressione di molecole più o meno aberranti nella quantità (sovra o sotto-espressione) o qualità (proteine di fusione, ecc).
Un'altra semplice distinzione, in base alla clinica, si fa tra:
Linfomi indolenti: che esordiscono senza un deperimento delle condizioni generali ed hanno una storia naturale di lunga sopravvivenza (anni) senza trattamento. Di questi fanno parte, in maggioranza, i linfomi a derivazione B, e solo un linfoma T. Grossolanamente, questi linfomi sono guaribili con fatica.
Linfomi aggressivi: esordiscono con un rapido deperimento delle condizioni di salute e portano all'exitus in poche settimane se non trattati. Tuttavia, al contrario degli indolenti, hanno generalmente più possibilità terapeutiche. Quasi tutti i linfomi T sono aggressivi, mentre di meno sono i B aggressivi.
Stadiazione dei linfomi
Oltre alla classificazione è necessaria, nella pratica medica, la stadiazione (staging) del linfoma che si esamina. Lo stadio di un tumore ne indica la diffusione e sovente ne aggrava la prognosi o comunque richiede un approccio terapeutico più aggressivo per disseminazioni e masse più abbondanti. Per la stadiazione dei linfomi si usa la classificazione di Ann Arbor (dalla città dove fu stilata, Michigan, USA), inizialmente pensata per la malattia di Hodgkin nel 1971.
Stadio I: Interessamento di una sola regione linfonodale (I), o interessamento di un solo organo o sito extranodale (IE).
Stadio II: Interessamento di due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (o sopra o sotto), o affezione localizzata ad un solo organo o zona extralinfatica contigua (IIE).
Stadio III: Interessamento di due o più distretti linfonodali da entrambi i lati del diaframma, che si può accompagnare all'interessamento della milza (IIIS), e/o dell'organo o della zona extralinfatica contigua (IIIE, IIIES).
Stadio IV: Affezione disseminata o multipla di uno o più organi o tessuti extralinfatici, con o senza interessamento linfatico. La localizzazione midollare definisce sempre uno stadio IV.
Sintomatologia (suddivisioni A e B)
Ogni stadio clinico può essere suddiviso a seconda della assenza (A) o presenza (B) di specifici sintomi generali. I sintomi che caratterizzano la suddivisione B sono:
perdita di peso inspiegabile di più del 10% del peso corporeo negli ultimi 6 mesi;
febbre significativa (con una temperatura superiore a 38 °C), non dovuta ad infezione;
sudorazione notturna profusa (tale da obbligare a cambiarsi durante la notte anche più volte).
Trattamento
La prognosi e il trattamento è diverso tra i linfomi Hodgkin e tutte le diverse forme di linfoma non-Hodgkin[24] e, inoltre, dipendono anche dal grado del tumore, ovvero alla sua velocità di espansione.
Linfomi a basso grado
Molti linfomi a basso grado rimangono silenti per molti anni. Il trattamento del paziente non-sintomatico è spesso evitato. In queste forme di linfoma, una vigile attesa è spesso l'approccio iniziale. Si ricorre a ciò perché i danni e i rischi del trattamento superano i benefici.[25] Se un linfoma a basso grado è sintomatico, la radioterapia o la chemioterapia sono i trattamenti di scelta: anche se non curano il linfoma possono alleviare i sintomi, in particolare la linfoadenopatia dolorosa. I pazienti con questi tipi di linfoma hanno una aspettativa di vita quasi normale, ma la malattia è incurabile.
Linfomi ad alto grado
Il trattamento di alcune forme più aggressive di linfoma può portare ad una completa guarigione nella maggior parte dei casi, ma la prognosi è peggiore per i pazienti con una scarsa risposta alla terapia.[26] Il trattamento per questi tipi di linfoma consiste, tipicamente, in una chemioterapia aggressiva, compreso il regime CHOP o R-CHOP.
Il linfoma di Hodgkin in genere viene trattato con la sola radioterapia fintanto che è ben localizzato.[27] In caso di malattia avanzata si ricorre alla chemioterapia sistemica, a volte in combinazione con la radioterapia.[28]
Somministrazione e gestione della radioattività residua
La terapia è in regime di Day Hospital consentendo al paziente di ritornare a casa al pomeriggio del giorno di terapia[33]. Una volta dimesso il paziente presenta livelli di radioattività assai bassi e paragonabili per i famigliari e i conviventi del paziente ai livelli di radiazione di fondo (quella naturale) in Europa. Per una settimana si consiglia al paziente, per prudenza, di prestare attenzione allo smaltimento delle urine e degli indumenti contaminati da liquidi biologici.
Indicazione all'utilizzo in Italia
L'Ibritumomab tiuxetan in Italia ha attualmente l'indicazione alla terapia del linfoma follicolare ricaduto o refrattario o come consolidamento dopo una prima linea con rituximab e chemioterapia[33]. Sebbene esistano evidenze scientifiche di efficacia anche nel trattamento di altri linfomi (marginali, diffuso a grandi cellule B[34] o in associazione nei condizionamenti del trapianto autologo), tali approcci sono ancora considerati sperimentali da AIFA e quindi non rimborsabili. Abitualmente i pazienti sono sottoposti a un singolo trattamento di radioimmunoterapia con Ibritumomab tiuxetan.
Le cure palliative sono un approccio specialistico focalizzato sui sintomi, sul dolore e sullo stress di una grave malattia. Esse sono raccomandate da molteplici linee guida nazionali sul trattamento dei tumori come protocolli di accompagnamento ai trattamenti curativi per le persone affette da linfoma.[35][36] Esse sono utilizzate per affrontare sia i sintomi diretti del linfoma sia degli effetti collaterali indesiderati che derivano dai trattamenti.[37][38] Le cure palliative possono rivelarsi particolarmente utili per i bambini che sviluppano il linfoma e per le loro famiglie, affinché trovino un aiuto per affrontare i sintomi fisici ed emotivi della malattia.[37][39][40][41] Per queste ragioni le cure palliative sono particolarmente importanti per i pazienti che necessitano di trapianto di midollo osseo.[42][43]
Prognosi
Sopravvivenza relativa a 5 anni dallo stadio al momento della diagnosi[44]
Al 2014, la ricerca sui linfomi si concentra maggiormente sulle cause, sulla prevalenza, sulla diagnosi, sul trattamento e sulla prognosi. Centinaia di studi clinici vengono programmati e condotti continuamente.[45] Gli studi possono concentrarsi sui protocolli più efficaci di trattamento, sulle metodologie tese a migliorare la qualità di vita dei pazienti o sulle cure più appropriate in caso di remissione o di follow-up.
In generale, vi sono due indirizzi della ricerca sul linfoma: la ricerca clinica (o traslazionale) e la ricerca di base. La ricerca clinica si concentra sullo studio della malattia in un modo definito e generalmente improntato verso una applicabilità immediata al paziente, come ad esempio la sperimentazione di un nuovo farmaco. Al contrario, la ricerca di base studia il processo della malattia a distanza, come l'osservare in laboratorio se un sospetto agente carcinogeno sia in grado di indurre le cellule sane a trasformarsi in cellule del linfoma o come evolvono le mutazioni del DNA all'interno delle cellule malate. I risultati degli studi di ricerca di base sono generalmente meno utili nell'immediato per i pazienti con la malattia[46], ma possono migliorare la comprensione dei meccanismi fisiopatologici alla base della malattia e costituire così la base per lo sviluppo di trattamenti sempre più efficaci.
Note
^ab Elizabeth J. Taylor, Dorland's Illustrated medical dictionary., 29th, Philadelphia, Saunders, 2000, p. 1038, ISBN0-7216-6254-4.
^ Gallo e D'Amati, Anatomia Patologica. La sistematica Vol.1, p. 17.
^ John E. Niederhuber, James O. Armitage, James H. Doroshow, Michael B. Kastan, Joel E. Tepper, Childhood lymphoma, in Abeloff's clinical oncology, Fifth edition., 2014, p. Chapter 97, ISBN1-4557-2865-9.
^ Sweetenham JW, Treatment of lymphoblastic lymphoma in adults, in Oncology (Williston Park, N.Y.), vol. 23, n. 12, novembre 2009, pp. 1015–20, PMID20017283.
^Copia archiviata, su seer.cancer.gov. URL consultato il 26 gennaio 2007 (archiviato dall'url originale il 10 ottobre 2013). Data from the USA 1999–2006, All Races, Both Sexes: Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, Neyman N, Aminou R, Waldron W, Ruhl J, Howlader N, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Eisner MP, Lewis DR, Cronin K, Chen HS, Feuer EJ, Stinchcomb DG, Edwards BK (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975–2007, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007/, based on November 2009 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2010.
^(EN) The Leukemia & Lymphoma Society, Understanding Clinical Trials for Blood Cancers (PDF), su leukemia-lymphoma.org, Leukemia and Lymphoma Society. URL consultato il 19 maggio 2010 (archiviato dall'url originale il 5 gennaio 2011).
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