Era figlio di Piero II de' Medici ("il Fatuo") e di Alfonsina Orsini. Suo nonno era quindi Lorenzo il Magnifico, con il quale a volte viene erroneamente confuso per l'omonimia dei loro nomi e di quelli dei rispettivi padri. Lorenzo visse la sua giovinezza a Roma, dove la famiglia de' Medici era riparata dopo la cacciata da Firenze nel 1494, quando suo padre aveva aperto le porte della Toscana al re di FranciaCarlo VIII e i fiorentini si erano ribellati al potere della dinastia, dando vita ad una nuova repubblica.
Nel 1512 Lorenzo poté rientrare a Firenze grazie all'appoggio di papa Giulio II e della Lega Santa: un esercito spagnolo, al comando di Raimondo de Cardona, invase il Mugello e mise a saccoPrato e Campi Bisenzio in modo orrendo. Davanti a queste devastazioni, i fiorentini si arresero ed accettarono il ritorno della casata medicea.
Tra le vittime delle repressioni e delle vendette che seguirono la restaurazione medicea, ci furono anche Niccolò Machiavelli, che fu esiliato nella sua tenuta di San Casciano in Val di Pesa ed il gonfaloniere Pier Soderini, che fu costretto all'esilio.
Duca di Urbino
Nel 1516, grazie all'appoggio di Leone X (di cui era nipote, essendo il Pontefice figlio del "Magnifico"), Lorenzo ottenne anche l'investitura del Ducato di Urbino, sottratto ai Della Rovere al termine di una guerra dispendiosa e vana.
Nel 1517 venne ferito al collo da un archibugiere nemico durante l'assedio di Mondolfo.
Nel 1518, quando il ducato fu assalito dalle truppe degli spodestati Della Rovere, Lorenzo non seppe fare fronte all'attacco e cedette il comando della guerra a Bernardo Dovizi da Bibbiena (noto come il Cardinal Bibbiena), valente letterato ed elegantissimo uomo di mondo quanto pessimo uomo d'arme, che a sua volta fu costretto alla ritirata.
Lorenzo morì a causa della sifilide soltanto 21 giorni dopo la nascita della figlia.
Durante la celebrazione delle nozze tra Lorenzo e Madeleine, venne allestita per la prima volta Mandragola, la celebre commedia di Niccolò Machiavelli.
Dal loro matrimonio nacque Caterina de' Medici, futura regina di Francia. Poche settimane dopo la nascita della figlia, Lorenzo e la moglie morirono a qualche giorno di distanza l'uno dall'altra, ed il Ducato di Urbino ritornò alla famiglia dei Della Rovere.
Alessandro de' Medici viene considerato figlio naturale di Lorenzo, avuto da Simonetta da Collevecchio, serva di sua madre, ma alcuni considerano questa notizia una copertura per nascondere il fatto che Alessandro era forse il frutto di un amore clandestino, con una serva mulatta, del cardinale Giulio de' Medici, poi diventato papa Clemente VII.
A lui, dopo essersi inizialmente riproposto di dedicarlo allo zio Giuliano, Niccolò Machiavelli dedicò Il Principe, nato come raccolta di esempi, trattazioni e suggerimenti verso colui che all'epoca comandava Firenze.
^A Lorenzo viene attribuita la paternità di Alessandro de' Medici, primo duca di Firenze, nato nel 1510 dalla relazione con una serva di sua madre Alfonsina, Simonetta da Collevecchio. Tale paternità è stata tuttavia vittima di speculazioni e si ritiene che l'attribuzione a Lorenzo sia solo un pretesto per coprire la "scappatella" dell'allora cardinale Giulio de' Medici (futuro papa Clemente VII), forse reale padre di Alessandro.
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