Anticamente il passo era chiamato semplicemente monte di alocco (mont de aloch), laddove il termine aloch o alochet indicava i vasti prati dove pascola tutt'oggi il bestiame. Il toponimo Alochet è tuttora esistente ed indica una località posta a circa cinque chilometri dal passo verso Moena. Durante l'epoca delle crociate verso la Terrasanta, il passo fu un importante valico lungo la strada che collegava la Germania al porto di Venezia[1].
Il 14 giugno 1358 la comunità moenese concesse ai frati dell'ordine di San Pellegrino delle Alpi di costruire un ospizio per i viandanti su un terreno chiamato Camp de la rota vicino al "rio Allochi", al confine del principato vescovile di Bressanone. Da allora il passo prese il nome di San Pellegrino. Tuttavia, a causa dell'estrema povertà dei frati, che vivevano solo di elemosine (al contrario di altre comunità monastiche che potevano sfruttare le rendite fondiarie), l'ospizio del passo San Pellegrino venne gestito dal 1453 direttamente dalla Regola di Moena, la quale nominava un proprio priore laico. Nel 1915, allo scoppio della prima guerra mondiale l'ospizio (che si trovava di fronte alla chiesetta di Sant'Antonio, ma sul lato opposto della strada) venne totalmente raso al suolo dai bombardamenti[2].
Numerose testimonianze storiche della zona sono legate a fatti risalenti alla prima guerra mondiale che si è combattuta proprio fra queste montagne tra il Regno d'Italia e l'Impero d'Austria.
All'inizio del XX secolo, con l'arrivo dei primi turisti e la diffusione degli sport invernali, rifiorì l'interesse economico per il passo San Pellegrino. Risale infatti agli anni 1920-1930 la costruzione del primo impianto di risalita sul passo, realizzato dal gestore dell'albergo Monzoni.
Con l'avvento della motorizzazione privata negli anni 1960 vi fu uno sviluppo ancora maggiore dei servizi turistici, che portarono alla costruzione dell'albergo Arnika nel 1965-1966.
Nel 1980 venne realizzata la funivia del Col Margherita, le cui cabine da 100 posti disegnate da Pininfarina erano all'avanguardia all'epoca.
L'area del passo San Pellegrino fa parte del comprensorio sciistico Trevalli (Falcade-San Pellegrino, Moena-Lusia-Bellamonte) che comprende anche il Passo Valles (2031 m s.l.m.), oltre che del Dolomitistars (Ski Civetta, Falcade, Arabba, Marmolada) e del più ampio Dolomiti Superski e ne fa un'ottima stazione di sport invernali. Presso il vicino Centro del fondo di Alochet è possibile praticare lo sci di fondo lungo piste che giungono anche al lago di San Pellegrino.
Il passo San Pellegrino è uno dei passi dolomitici più amati, essendo stato percorso dal Giro d'Italia varie volte. Si può scalare da Falcade (versante più duro, con pendenze costantemente impegnative che raggiungono il 18%) o da Moena. Alternativamente si può salire subito dopo la discesa dal passo Valles: infatti la strada che scende da quest'ultimo si collega con quella che sale al San Pellegrino 4 km dopo Falcade.
Fu inserito per la prima volta nel percorso della Corsa Rosa nel 1962, ma la tappa in oggetto fu prematuramente conclusa al passo Rolle a causa della neve, prima che si potessero scalare il Valles e il San Pellegrino.[3] Il primo passaggio avvenne invece l'anno successivo, quando la frazione interrotta l'anno prima fu riproposta con successo. Il primo a transitare in vetta fu Vito Taccone.
Nell'edizione 1978 il passo fu inserito all'ultimo momento nel percorso della 15ª tappa (Treviso > Canazei) insieme al Rolle e al Valles, dopo che la neve aveva reso impraticabili il Falzarego e il Pordoi.[4]
Durante il Giro 2006 il valico è stato per la prima volta sede di arrivo di una tappa, la 19ª, che partiva da Pordenone e prevedeva la scalata degli impegnativi passi Staulanza, Fedaia e Pordoi.[5] La frazione vide vittorioso lo spagnolo Juan Manuel Gárate.
Nel 2013 il transito sul San Pellegrino era previsto nella 20ª tappa (Silandro > Tre Cime di Lavaredo), ma il passaggio fu annullato per maltempo e la tappa venne deviata.[6]