Nel 1473 succedette a suo cugino, il duca Nicola I di Lorena, e si trovò a governare un ducato coinvolto nelle mire espansionistiche di Luigi XI di Francia e di Carlo il Temerario. Dapprima preferì il sovrano borgognone, ma quando quest'ultimo cominciò ad installare guarnigioni in Lorena, Renato fraternizzò segretamente con il monarca francese (9 luglio 1474) e denunciò la sua alleanza con il ducato di Borgogna (1475). Carlo il Temerario invase il ducato e Renato dovette abbandonare Nancy (11 gennaio 1476). Il duca lorenese riprese la città il 5 ottobre dello stesso anno ed andò in Svizzera per ottenere rinforzi, che furono determinanti per la sconfitta finale del duca di Borgogna nella Battaglia di Nancy (5 gennaio 1477).
In seguito Renato entrò in disaccordo con Luigi XI, in quanto quest'ultimo aveva messo le mani sull'intera eredità del nonno Renato I nel 1481, lasciandogli soltanto il Ducato di Bar.
Scese in Italia e sconfisse il duca di Ferrara nella Battaglia di Adria, essendo alleato ai veneziani.
Nel 1485 prese parte alla prima fase della cosiddetta guerra folle, ma si ritirò prudentemente dalla coalizione dei principi sin dalla pace di Bourges nello stesso anno.
Nel 1488 i sudditi del re di Napoli si ribellarono ed offrirono la corona a Renato, il quale organizzò una spedizione per prendere possesso del regno, ma il re Carlo VIII di Francia glielo impedì, volendo lui stesso conquistare il regno partenopeo.
Renato si ammalò nel corso di una battuta di caccia a Fains e morì il 10 dicembre 1508.
Matrimoni e discendenza
Renato sposò dapprima ad Angers, il 9 settembre 1471 Giovanna d'Harcourt, contessa di Tancarville († 1488), figlia di Guglielmo d'Harcourt, conte di Tancarville, visconte di Melun, e di Iolanda di Laval. Quando nel 1485 divenne evidente che ella non poteva avere figli, il duca la ripudiò.