La sindrome del maschio XX è una rara condizione genetica in cui un individuo con genotipo femminile ha caratteristiche fenotipicamente maschili che possono variare a seconda dei casi[1]. Nel 90% di questi individui la sindrome è causata da un crossing over diseguale tra il cromosoma X e quello Y nella gametogenesi maschile, e risulta nella presenza del gene SRY nel cromosoma X invece che nell'Y, dove si trova normalmente.[1] Quando uno spermatozoo contenente un cromosoma X SRY-positivo feconda un ovocita, il risultato è un maschio XX. Meno comuni sono i maschi XX SRY-negativi che possono presentare una mutazione autosomica o del cromosoma X.[1] La mascolinizzazione dei maschi XX è variabile.
Questa sindrome è diagnosticata mediante diversi metodi e ha un'incidenza approssimativamente di 1:20 000 nei neonati maschi (è perciò meno comune della sindrome di Klinefelter).[2][3] Un trattamento non è clinicamente necessario, sebbene alcuni individui scelgano di sottoporsi a diverse terapie per assomigliare di più a maschi o a femmine.[4][5]
L'aspetto dei maschi XX può essere di tre tipi: 1) maschi che hanno genitali interni ed esterni normali, 2) maschi con ambiguità nei genitali esterni, e 3) maschi con ambiguità negli organi genitali esterni ed interni (veri ermafroditi).[6] Ambiguità dei genitali esterni possono includere ipospadia, micropenia, e clitoridomegalia.[6] In media, l'aspetto dei maschi XX differisce da quello di un maschio XY in quanto i primi sono più bassi e più magri.[7] Molti maschi XX hanno piccoli testicoli, sono sterili e hanno una maggiore incidenza di criptorchidismo rispetto ai maschi XY.[7][8] Alcuni maschi XX hanno una minore peluria corporea e una minore libido.[8] Gli individui con questa condizione hanno a volte caratteristiche femminili, con diversi gradi di ginecomastia ma senza tessuto Mülleriano intraddominale.[8] Secondo una ricerca del centro delle scienze della salute dell'Università dell'Oklahoma, nonostante i maschi XX esibiscano caratteristiche femminili, i loro comportamenti sono solitamente rappresentativi della mascolinità nella loro cultura.[9]
Mascolinizzazione
Schema della differenziazione sessuale negli umani.
Il grado con cui gli individui affetti dalla sindrome sviluppano un fenotipo maschile è variabile, anche tra individui SRY-positivi.[10] Un fenotipo completamente maschile si sviluppa solitamente in presenza del gene SRY ma, in alcuni casi, la presenza del gene stesso può portare ad ambiguità degli organi genitali interni e/o esterni.[10]
Normalmente le femmine XX vanno incontro all'inattivazione del cromosoma X, durante la quale una copia del cromosoma X viene silenziata. Si pensa perciò che l'inattivazione del cromosoma X in maschi XX possa spiegare le ambiguità nei genitali e l'incompleta mascolinizzazione riscontrate nei maschi negli SRY-positivi.[11][10] Il cromosoma X con il gene SRY resta il cromosoma X attivo il 90% delle volte, il che spiega il fenotipo completamente maschile che si vede spesso nei maschi XX SRY-positivi.[11][10] Nel restante 10% dei casi, l'inattivazione dell'X si espande fino ad includere il gene SRY, comportando una mascolinizzazione incompleta.[11][10]
La mascolinizzazione dei maschi XX SRY-negativi dipende da quali geni sono mutati e a che punto dello sviluppo queste mutazioni compaiono.[12]
Genetica
I maschi tipicamente hanno un cromosoma X e uno Y in ogni cellula diploide del loro corpo. Le femmine, invece, hanno generalmente due cromosomi X. Anche i maschi XX SRY-positivi hanno due cromosomi X, ma uno di questi contiene materiale genetico proveniente dal cromosoma Y; questo li rende fenotipicamente maschi ma geneticamente femmine.[1]
SRY-positivi
Un esempio di traslocazione tra due cromosomi.
Il gene SRY gioca un ruolo importante nella determinazione del sesso, iniziando lo sviluppo testicolare. In molti maschi XX il gene SRY è presente. L'estremità del cromosoma Y contiene questo gene e, durante la ricombinazione, si verifica una traslocazione in cui il gene SRY del cromosoma Y si sposta per diventare parte del cromosoma X.[6][13] La presenza di un gene SRY traslocato porta allo sviluppo di caratteristiche maschili nell'embrione XX.
SRY-negativi
Raramente può capitare che un maschio XX non abbia il gene SRY. L'esatta causa di questa condizione è sconosciuta ma è possibile che mutazioni nel gene SOX9 (locus 17q24.3)possano contribuire a questa sindrome dato che questo gene è coinvolto nella differenziazione dei testicoli durante lo sviluppo.[14][12] Un'altra possibile causa è la mutazione del gene NR0B1 che codifica per la proteina DAX1recettore ormonale nucleare.[15][16] Se infatti si ha una perdita di funzione di DAX1 (si parla in tal caso di allele nullo), essendo questo un repressore di geni mascolinizzanti, i testicoli possono dunque svilupparsi anche in individui XX.[16] Mutazioni nei geni SF1 e WNT4 sono state studiate in connessione con la sindrome del maschio XX SRY-negativa.[16]
Diagnosi
Nel caso in cui l'individuo venga esaminato per la presenza di ambiguità genitali (ad esempio micropenia, ipospadia o presenza di pieghe labioscrotali), la chirurgia esplorativa può essere usata per determinare se sono presenti genitali interni maschili e/o femminili.[17]
Un cariotipo standard può servire per determinare citogeneticamente se un individuo con un completo o parziale fenotipo maschile ha un genotipo XX.[6][17]
Analisi FISH determinano la presenza e la localizzazione o l'assenza del gene SRY.[10]
Altri indicatori di questa sindrome sono la mancata discesa dei testicoli lungo il canale inguinale, sebbene ciò sia stato osservato in una minoranza di maschi XX, e l'assenza di tessuto Mülleriano.[8]
Trattamenti
I maschi XX sono sterili a causa del basso o assente contenuto di spermatozoi e attualmente non ci sono cure per questa forma di infertilità.[18] Le ambiguità genitali, pur non necessitando di trattamenti per ragioni mediche, possono essere trattate mediante terapia ormonale, chirurgia o entrambe. Così come la sindrome del maschio XX si presenta in forme variabili così anche i trattamenti variano largamente. In alcuni casi un'operazione chirurgica alle gonadi può servire per rimuovere parzialmente o per intero i genitali femminili. In seguito la chirurgia plastica e ricostruttiva può servire per far apparire l'individuo più maschile.[19] Nel caso in cui, invece, l'individuo desideri diventare più femminile, la chirurgia genitoplastica femminilizzante può essere usata per far sembrare i genitali ambigui più femminili.[20]
^ Bekir Ucan, Mustafa Ozbek, Oya Topaloglu, Ahmet Yesilurt, Askin Gungunes, Taner Demrici e Tunfay Delibasi, 46,XX Male Syndrome, in Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism, vol. 17, July 2012, pp. 46–48, DOI:10.4274/Tjem.2064.
^ Albert de la Chapelle, Cytogenetics of the mammalian X-chromosome, Part B: Progress and topics in cytogenetics, New York, Alan Liss, 1985, pp. 75–85.
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