オマセタキシンメペスクシナート

オマセタキシンメペスクシナート
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 1-((1S,3aR,14bS)-2-Methoxy-1,5,6,8,9,14b-hexahydro-4H-cyclopenta(a)(1,3)dioxolo(4,5-h)pyrrolo(2,1-b)(3)benzazepin-1-yl) 4-methyl (2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-methylpentyl)butanedioate;
臨床データ
販売名	Synribo
Drugs.com	monograph
ライセンス	US FDA:リンク
胎児危険度分類	US: D ; ;
法的規制	US: ℞-only ;
薬物動態データ
血漿タンパク結合	50%
代謝	大半が血漿エステラーゼ
半減期	6時間
排泄	尿（≤15%未変化）
データベースID
CAS番号;	26833-87-4
ATCコード	L01XX40 (WHO)
PubChem	CID: 285033
IUPHAR/BPS（英語版）	7454
ChemSpider	251215
UNII	6FG8041S5B
KEGG	D08956
ChEBI	CHEBI:71019
化学的データ
化学式	C29H39NO9
分子量	545.62 g/mol
	SMILES CC(C)(CCC[C@@](CC(=O)OC)(C(=O)O[C@H]1[C@H]2c3cc4c(cc3CCN5[C@@]2(CCC5)C=C1OC)OCO4)O)O;
	InChI InChI=1S/C29H39NO9/c1-27(2,33)8-5-10-29(34,16-23(31)36-4)26(32)39-25-22(35-3)15-28-9-6-11-30(28)12-7-18-13-20-21(38-17-37-20)14-19(18)24(25)28/h13-15,24-25,33-34H,5-12,16-17H2,1-4H3/t24-,25-,28+,29-/m1/s1; Key:HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N;
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オマセタキシンメペスクシナート（国際一般名、omacetaxine mepesuccinate）は、慢性骨髄性白血病（CML）治療に適応される医薬品化合物である。別名はホモハリングトニン（homoharringtonine、略称: HHT）。商品名はSynriboまたはMyelostat。イチイ科の針葉樹イヌガヤ（Cephalotaxus harringtonii）から1970年に単離・構造決定された天然物であり^[1] 、現在は半合成によって製造されている。化合物名はイヌガヤの学名に由来する。2012年10月に、2種類以上のチロシンキナーゼ阻害剤（英語版）（TKIs）に抵抗性、不忍容性の両方またはいずれか一方の成人CML患者の治療薬としてアメリカ食品医薬品局（FDA）に承認された^[2]。

使用

オマセタキシンはチロシンキナーゼ阻害剤に対して抵抗性があるまたは忍容性がない慢性骨髄性白血病に患者の治療に使用される^[3]^[4]^[5]。

2009年6月、CML患者に対するオマセタキシン投与について調べた長期非盲検（英語版）第2相臨床試験の結果が公表された。12か月の治療の後、およそ3分の1の患者が細胞遺伝学的応答を示した^[6]。予備的なデータによれば、イマチニブが効果を示さず、薬剤耐性T315I変異を有する患者での研究で、28%の患者において細胞遺伝学的応答が、80%の患者において血液学的応答が達成された^[7]。

少人数で行われた第1相臨床試験では、骨髄異形成症候群^[8]（MDS、25人）および急性骨髄性白血病^[9]（AML、76人）の治療に有益であることが示された。固形がんの患者に対してはオマセタキシンは効果がない^[10]。

副作用

頻度順:^[2]^[3]
極めて高頻度（>10%）:

下痢
骨髄抑制^†
注入部位反応
吐き気
疲労感
発熱、
無力症（英語版）
関節痛
頭痛
咳
脱毛
便秘
鼻血
上腹部痛
四肢の痛み
浮腫
嘔吐
背部痛
Grade 4 高血糖
Grade 3/4 高尿酸血症
発疹
不眠症

高頻度（1-10%）:

発作
胃腸出血

^† 骨髄抑制は血小板減少、貧血、好中球減少、リンパ球減少を含む（頻度順）。

作用機序

オマセタキシンはタンパク質翻訳阻害剤である。オマセタキシンはタンパク質合成の最初の伸長段階を妨げることによってタンパク質翻訳を阻害する。オマセタキシンはリボソームA部位と相互作用し、入ってくるアミノアシル-tRNAのアミノ酸側鎖の正しい位置取りを妨害する。オマセタキシンはタンパク質合成の第一段階のみに作用し、既に翻訳が開始されているmRNAからのタンパク質合成は阻害しない^[11]。

脚注

^ Powell, R.G.; Weisleder, D.; Smith, C.R.; Rohwedder, W.K. (1970). “Structures of harringtonine, isoharringtonine, and homoharringtonine”. Tetrahedron Lett. 11 (11): 815–818. doi:10.1016/S0040-4039(01)97839-6. ISSN 00404039.
^ ^a ^b “Synribo (omacetaxine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 18 February 2014閲覧。
^ ^a ^b “SYNRIBO (omacetaxine mepesuccinate) injection, powder, lyophilized, for solution [Cephalon, Inc.]”. DailyMed. Cephalon, Inc. (October 2012). 18 February 2014閲覧。
^ Sweetman, S, ed (14 November 2012). “Omacetaxine Mepesuccinate”. Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press
^ Lacroix, Marc (2014). Targeted Therapies in Cancer. Hauppauge , NY: Nova Sciences Publishers. ISBN 978-1-63321-687-7
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[PowellWeisleder1970-1] Powell, R.G.; Weisleder, D.; Smith, C.R.; Rohwedder, W.K. (1970). “Structures of harringtonine, isoharringtonine, and homoharringtonine”. Tetrahedron Lett. 11 (11): 815–818. doi:10.1016/S0040-4039(01)97839-6. ISSN 00404039.

[MSR-2] “Synribo (omacetaxine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 18 February 2014閲覧。

[DM-3] “SYNRIBO (omacetaxine mepesuccinate) injection, powder, lyophilized, for solution [Cephalon, Inc.]”. DailyMed. Cephalon, Inc. (October 2012). 18 February 2014閲覧。

[MD-4] Sweetman, S, ed (14 November 2012). “Omacetaxine Mepesuccinate”. Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press

[5] Lacroix, Marc (2014). Targeted Therapies in Cancer. Hauppauge , NY: Nova Sciences Publishers. ISBN 978-1-63321-687-7

[6] Li, Y. F.; Deng, Z. K.; Xuan, H. B.; Zhu, J. B.; Ding, B. H.; Liu, X. N.; Chen, B. A. (2009). “Prolonged chronic phase in chronic myelogenous leukemia after homoharringtonine therapy”. Chinese medical journal 122 (12): 1413–1417. PMID 19567163.

[7] Quintás-Cardama, A.; Kantarjian, H.; Cortes, J. (2009). “Homoharringtonine, omacetaxine mepesuccinate, and chronic myeloid leukemia circa 2009”. Cancer 115 (23): 5382–5393. doi:10.1002/cncr.24601. PMID 19739234.

[8] Wu, L.; Li, X.; Su, J.; Chang, C.; He, Q.; Zhang, X.; Xu, L.; Song, L. et al. (2009). “Effect of low-dose cytarabine, homoharringtonine and granulocyte colony-stimulating factor priming regimen on patients with advanced myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia transformed from myelodysplastic syndrome”. Leukemia & Lymphoma 50 (9): 1461–7. doi:10.1080/10428190903096719. PMID 19672772.

[9] Gu, L. F.; Zhang, W. G.; Wang, F. X.; Cao, X. M.; Chen, Y. X.; He, A. L.; Liu, J.; Ma, X. R. (2010). “Low dose of homoharringtonine and cytarabine combined with granulocyte colony-stimulating factor priming on the outcome of relapsed or refractory acute myeloid leukemia”. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 137 (6): 997–1003. doi:10.1007/s00432-010-0947-z. PMID 21152934.

[10] Kantarjian, H. M.; Talpaz, M.; Santini, V.; Murgo, A.; Cheson, B.; O'Brien, S. M. (2001). “Homoharringtonine”. Cancer 92 (6): 1591–1605. doi:10.1002/1097-0142(20010915)92:6<1591::AID-CNCR1485>3.0.CO;2-U. PMID 11745238.

[WetzlerSegal2011-11] Wetzler, Meir; Segal, David (2011). “Omacetaxine as an Anticancer Therapeutic: What is Old is New Again”. Curr. Pharm. Des. 17 (1): 59–64. doi:10.2174/138161211795049778. ISSN 13816128. PMID 21294709.

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[4]

[5]

[6]

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[8]

[9]

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オマセタキシンメペスクシナート

使用

副作用

作用機序

脚注

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