カルモフール

カルモフール
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 5-fluoro-N-hexyl-2,4-dioxo-pyrimidine-1-carboxamide;
臨床データ
Drugs.com	国別販売名(英語); International Drug Names
データベースID
CAS番号;	61422-45-5
ATCコード	L01BC04 (WHO)
PubChem	CID: 2577
DrugBank	DB09010
ChemSpider	2479
UNII	HA82M3RAB2
KEGG	D01784
ChEBI	CHEBI:31360
ChEMBL	CHEMBL460499
別名	1-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil, HCFU, N-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil, Yamaful, NCGC00095165-01, Hexylcarbamoyl fluorouracil, 61422-45-5, UNII-HA82M3RAB2, CCRIS 2759, C11H16FN3O3, Uracil, 5-fluoro-1-hexylcarbamoyl-, BRN 0888898, HA82M3RAB2, 1(2H)-Pyrimidinecarboxamide, 5-fluoro-N-hexyl-3,4,
化学的データ
化学式	C11H16FN3O3
分子量	257.27 g·mol−1
	SMILES CCCCCCNC(=O)N1C=C(C(=O)NC1=O)F;
	InChI InChI=1S/C11H16FN3O3/c1-2-3-4-5-6-13-10(17)15-7-8(12)9(16)14-11(15)18/h7H,2-6H2,1H3,(H,13,17)(H,14,16,18) ; Key:AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N ;
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カルモフール（Carmofur）またはHCFU（1-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil）は、嘗て販売されていた抗悪性腫瘍薬として使用されるピリミジンアナログである。フルオロウラシル(5-FU)の誘導体であり、経口投与可能な脂溶性5-FUプロドラッグである^[1]。日本では2009年3月に販売が終了した^[2]^:13。

効能・効果

消化器癌（胃癌、結腸・直腸癌）^[3]
乳癌^[3]

製品販売は1981年に開始され、中国、日本、フィンランドにおいて、治癒切除された大腸癌患者に対する術後補助化学療法として長年使用されていた^[4]。試験やメタアナリシスにより、この種の患者の生存期間を延長することが確認されている^[5]。

SARS-CoV-2の3C様プロテアーゼを阻害することが示されており、COVID-19に対する新しい抗ウイルス剤開発の有望なリード化合物である^[6]。

副作用

5-FU同様に白質脳症（英語版）（脳卒中類似の症状を伴う進行性白質障害）を誘発することが知られている^[7]^[8]^[9]^[10]。白質脳症の発生率は0.026%とされる^[11]^[12]。骨髄抑制は比較的弱いが、重篤な腸炎^{[注 1]}にも注意が必要である。また、頻回な尿意と熱感が特徴である^[3]。

小肝細胞癌を対象とした臨床試験では、患者の56%に許容できない副作用が出たため早々に中止された。さらに、この治療法はステージ1、2の癌患者に対して生存率の優位性を示さなかった^[13]。米国FDAにおいてカルモフールの認可手続が行われなかったのはこれが原因である可能性がある^[1]。

作用機序

5-FUと異なりジヒドロピリミジン脱水素酵素に分解されない。腸から吸収され、細胞内に入ると加水分解酵素により5-FUに変換される。

従来は5-FUのみが薬理作用を発揮すると考えられていたが^[14]、カルモフール自体も非常に強力な酸性セラミド分解酵素（英語版）（AC）阻害薬である^[14]。セラミドは、癌細胞の生存、成長、死滅に影響を与える^[14]。AC活性の阻害は、抗悪性腫瘍剤および放射線の影響に対して腫瘍細胞を感作する^{[注 2]}^[14]。脳腫瘍に対してカルモフールはテモゾロミドよりも遥かに有効であり、成人および小児の膠芽腫を死滅させることができる低分子薬剤として報告されている^[15]^[16]。

化学合成

Ozakiらは、5-FUをホスゲンとヘキシルアミンで処理することで合成したと報告している^[17]。

脚注

注釈

^ 激しい下痢と脱水症状を伴う。
^ =感受性が向上する。=効果が高くなる。

出典

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[13] 激しい下痢と脱水症状を伴う。

[16] =感受性が向上する。=効果が高くなる。

[Shelton_2016-1] Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (Dec 2016). “Metabolism, Biochemical Actions, and Chemical Synthesis of Anticancer Nucleosides, Nucleotides, and Base Analogs”. Chem Rev 116 (23): 14379－14455. doi:10.1021/acs.chemrev.6b00209. PMC 7717319. PMID 27960273.

[2] “untitled”. じほう. 2022年1月10日閲覧。

[:0-3] “カルモフール:ミフロール”. www.interq.or.jp. 2022年1月10日閲覧。

[Sakamoto_2006-4] Sakamoto J, Oba K, Matsui T, Kobayashi M (Oct 2006). “Efficacy of oral anticancer agents for colorectal cancer”. Dis. Colon Rectum 49 (10 Suppl): S82-91. doi:10.1007/s10350-006-0601-7. PMID 17106820.

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[7] Yamada T, Okamura S, Okazaki T (June 1989). “Leukoencephalopathy following treatment with carmofur: a case report and review of the Japanese literature”. Asia-Oceania Journal of Obstetrics and Gynaecology 15 (2): 161-168. doi:10.1111/j.1447-0756.1989.tb00171.x. PMID 2667512.

[8] Mizutani T (February 2008). “[Leukoencephalopathy caused by antineoplastic drugs]” (Japanese). Brain Nerve 60 (2): 137-141. PMID 18306661.

[9] Baehring JM, Fulbright RK (May 2008). “Delayed leukoencephalopathy with stroke-like presentation in chemotherapy recipients”. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79 (5): 535-539. doi:10.1136/jnnp.2007.123737. PMID 17682013.

[10] “重篤副作用疾患別対応マニュアル白質脳症”. 厚生労働省 (2006年11月). 2022年1月10日閲覧。

[11] “厚労省重篤副作用マニュアル”. 2022年1月10日閲覧。

[12] 望月仁志, 宇川義一「VI．薬剤性脳症」『日本内科学会雑誌』第106巻第8号、日本内科学会、2017年8月10日、1579-1583頁、doi:10.2169/naika.106.1579、ISSN 0021-5384、NAID 130007432384。

[Yamamoto_1996-14] Yamamoto M, Arii S, Sugahara K, Tobe T (Mar 1996). “Adjuvant oral chemotherapy to prevent recurrence after curative resection for hepatocellular carcinoma”. British Journal of Surgery 83 (3): 336-340. doi:10.1002/bjs.1800830313. PMID 8665186.

[Realini2013-15] Realini, Natalia; Solorzano, Carlos; Pagliuca, Chiara; Pizzirani, Daniela; Armirotti, Andrea; Luciani, Rosaria; Paola Costi, Maria; Bandiera, Tiziano et al. (Jan 2013). “Discovery of highly potent acid ceramidase inhibitors with in vitro tumor chemosensitizing activity”. Scientific Reports 3 (1035): 1035. Bibcode: 2013NatSR...3E1035R. doi:10.1038/srep01035. PMC 3539145. PMID 23301156.

[17] Doan, Ninh B.; Nguyen, Ha S.; Montoure, Andrew; Al-Gizawiy, Mona M.; Mueller, Wade M.; Kurpad, Shekar; Rand, Scott D.; Connelly, Jennifer M. et al. (2017-03-01). “Acid ceramidase is a novel drug target for pediatric brain tumors”. Oncotarget 8 (15): 24753-24761. doi:10.18632/oncotarget.15800. ISSN 1949-2553. PMC 5421885. PMID 28445970.

[18] Doan, Ninh B.; Alhajala, Hisham; Al-Gizawiy, Mona M.; Mueller, Wade M.; Rand, Scott D.; Connelly, Jennifer M.; Cochran, Elizabeth J.; Chitambar, Christopher R. et al. (2017-11-23). “Acid ceramidase and its inhibitors: a de novo drug target and a new class of drugs for killing glioblastoma cancer stem cells with high efficiency”. Oncotarget 8 (68): 112662-112674. doi:10.18632/oncotarget.22637. ISSN 1949-2553. PMC 5762539. PMID 29348854.

[19] Ozaki, S.; Nagase, T.; Ahmad, S.; Tamai, H.; Hoshi, A.; Iigo, M. (1987). “Synthesis and antitumor activity of 1- or 3-(alpha-hetero substituted)alkyl-5-fluorouracil derivatives”. Nucleic Acids Symposium Series (18): 1-4. ISSN 0261-3166. PMID 3697106.

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[注 1]

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[注 2]

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カルモフール

効能・効果

副作用

作用機序

化学合成

脚注

注釈

出典

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