腫瘍壊死因子 （しゅようえしいんし、英 : Tumor Necrosis Factor, TNF ）とは、サイトカイン の1種であり、狭義にはTNFはTNF-α、TNF-β（リンホトキシン（LT）-α）およびLT-βの3種類である。TNF-αは主にマクロファージ により産生されており、固形がんに対して出血性の壊死 を生じさせるサイトカインとして発見された。腫瘍壊死因子と言えば一般にTNF-αを指していることが多い。これらの分子は同じの受容体 を介して作用し、類似した生理作用を有する。広義にTNFファミリーと称する場合にはFasリガンド やCD40リガンド 等の少なくとも19種類以上の分子が含まれる。本稿では狭義のTNFについて述べる。
TNFファミリーには19のメンバーが存在し、TNFSF#と数字として分類されている。#は番号を示し、後ろに文字が続くこともある[ 1] [ 2] [ 3]
TNFSF#
名称
別称
遺伝子
機能
1
リンホトキシン-α （英語版 ） TNFβ, TNFSF1B
LTA 炎症 および抗ウイルス応答の誘導、二次リンパ器官 の発達、腫瘍発生 （英語版 ）
2
腫瘍壊死因子 （英語版 ） TNFα, Dif, Necrosin, TNFSF1A, ...
TNF 免疫細胞の制御、発熱 、悪液質 、炎症 、アポトーシス の誘導、腫瘍発生およびウイルス複製 の阻害、敗血症 の応答
3
リンホトキシン-β （英語版 ） TNFγ
LTB 炎症 および抗ウイルス応答の誘導、二次リンパ器官 の発達、腫瘍発生 における役割
4
OX40リガンド （英語版 ） CD252, Gp34, CD134L
TNFSF4 T細胞 共刺激によるT細胞免疫応答の活性化
5
CD40リガンド （英語版 ） CD154, TRAP, Gp39, T-BAM
CD40LG 抗原提示細胞 を活性化することによる獲得免疫応答 の制御
6
Fasリガンド
CD178, APTL, CD95L
FASLG アポトーシス の誘導によるT細胞 恒常性の制御
7
CD27リガンド （英語版 ） CD70
CD70 B細胞 活性化とT細胞 恒常性の制御
8
CD30リガンド （英語版 ） CD153
TNFSF8 T細胞 およびB細胞 のアポトーシスの誘導、自己免疫 の防止
9
CD137リガンド （英語版 ） 4-1 BBL
TNFSF9
10
腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド （英語版 ） CD253, APO-2L
TNFSF10 腫瘍発生 の誘導、アポトーシス の誘導
11
NF-κB活性化受容体リガンド （英語版 ） CD254, OPGL, TRANCE, ODF
TNFSF11 組織成長（特に骨再生とリモデリング）、樹状細胞 成熟
12
TNFSF12 （英語版 ） APO-3L, DR3L
TNFSF12 血管新生 の制御、アポトーシス の誘導
13
増殖誘導リガンド （英語版 ） CD256, TALL-2, TRDL1
TNFSF13 B細胞 発達と形質細胞 生存の制御
13B
B細胞活性化因子 （英語版 ） CD257, BLyS, TALL-1, TNFSF20, ...
TNFSF13B B細胞 増殖および分化の刺激
14
LIGHT （英語版 ） CD258, HVEML
TNFSF14 T細胞 増殖の刺激、アポトーシス 制御
15
血管内皮細胞成長阻害因子 （英語版 ） TL1, TL-1A
TNFSF15 血管新生 の阻害
18
TNFスーパーファミリーメンバー18 （英語版 ） GITRL, AITRL, TL-6
TNFSF18 T細胞 生存の制御
エクトジスプラシンA （英語版 ） ED1-A1, ED1-A2
EDA
外胚葉性組織 の発生
TNF-αの構造。 TNF-αはマウスに移植した腫瘍に対して出血性壊死を誘発させる因子として1975年 に単離され、1984年 に遺伝子がクローニング された。TNF-αは分子量25kDa の前駆体タンパク質である膜結合型TNF-α（mTNFα）として産生されるが、TNF-α変換酵素（TACE）により細胞外に存在するカルボキシル基 側末端ドメイン の切断を受けて17kDaの可溶性TNF-α（sTNFα）タンパク質（157アミノ酸残基）となる。mTNF-αとsTNF-αのいずれも活性を有する。さらにはTNF-αは51kDaのホモ3量体を形成し、血液中を循環しており、TNF-αは主に活性化されたマクロファージ によって産生される他、単球 、T細胞 やNK細胞 、平滑筋 細胞、脂肪細胞 も産生源となる。
TNF-αが転写因子であるNF-κB を活性化するシグナルの模式図。 TNFの生理作用は、赤血球 を除いた生体内の細胞に広く存在しているTNF受容体（TNFR）を介して発現する。TNFRにはTNFR1 （p60）とTNFR2（p80）が存在するが、TNFR2に対する親和性がTNFR1に対するモノよりも5倍高いことが報告されている[ 4] 神経成長因子 受容体（NGFR）と細胞外領域に相同性を有し、TNF/NGF受容体ファミリーとも呼ばれる。TNFR1とTNFR2の構造上の主な違いはデスドメインと呼ばれるドメイン構造の有無であり、デスドメインは他のデスドメインを有する分子との結合に関与している。TNFR2においては細胞内に存在するデスドメインを欠損している一方、TNFR1はデスドメインを介していくつかのシグナル伝達 分子とDISCと呼ばれる複合体を形成し、タンパク質分解酵素であるカスパーゼ8 の活性化を介して自発的な細胞死（アポトーシス ）を誘導している。また、TNFRを介したNF-κB あるいはAP-1 などの転写因子 の活性化は下記に示すような生理作用の一部の発現に関与しており、NF-κBの活性化はアポトーシスに対して抑制的に働く。これらの転写因子の活性化を介した作用はデスドメインの有無に関わらず引き起こされるため、TNFR1とTNFR2に共通している。TNFR2の細胞死への関与は2008年 現在の段階では未だ議論が分かれるところである。また、細胞膜上のTNFRの他にも可溶性TNFRと呼ばれる分子が尿中から発見されており[ 5]
TNF-αは細胞接着分子の発現やアポトーシスの誘導、炎症メディエーターIL-1 、IL-6 、プロスタグランジン E2などや形質細胞 による抗体産生の亢進を行うことにより感染防御や抗腫瘍作用に関与するが、過剰な発現は関節リウマチ 、乾癬 などの疾患の発症を招く。
関節リウマチ
エタネルセプト。図中で赤で示されているTNFRに対してIgGのFc鎖が結合した構造をとる。 慢性炎症性疾患である関節リウマチは関節破壊などの臨床症状を有し、TNF-αはIL-6などと並んで関節リウマチの病態形成において中心的な役割を果たすサイトカインの1つである。日本においても臨床においてTNF-αをターゲットとした生物学的製剤 が用いられており、sTNFRと免疫グロブリンG の融合タンパク質 であるエタネルセプト や抗TNF-αモノクローナル抗体 であるインフリキシマブ およびアダリムマブ が適応となっている。しかしこれらの薬剤は副作用も多く、感染症や発癌に対するリスクが高まることが警鐘されている[ 6] 疾患修飾性抗リウマチ薬 （DMARDs）であるメトトレキサート との併用により優れた効果を示し、インフリキシマブにおいては併用が必須である[ 7]
乾癬
皮膚 において細胞のターンオーバーが過剰となり、角化が異常に認められる。日本においては、2011年現在、抗TNF-α抗体であるアダリムマブ が認可されている。糖尿病･高脂血症
脂肪組織は炎症性サイトカインを分泌しており、TNF-αにより細胞内へのグルコース の取り込み阻害やインスリン に対する感受性低下が生じる[ 8] [ 9]
敗血症
敗血症 とは細菌感染により全身的な炎症が引き起こされた状態である。細菌が持つエンドトキシン（リポ多糖）はマクロファージなどの細胞を活性化しTNF-αやIL-1をはじめとしたサイトカインの産生を亢進させる。TNF-αは感染の拡大を防ぎ、局所にとどめる働きを有するが、全身的なTNF-αへの暴露は末梢血管拡張による急激な血圧低下（敗血症性ショック）や播種性血管内凝固症候群 （DIC）を引き起こす。骨粗鬆症
骨では常に破骨細胞 による骨吸収 と骨芽細胞 による骨形成 が行われており、正常な状態ではこれらのバランスが保たれていることから見かけ上では骨の大きさは変化していない。しかし骨代謝に異常が生じ、この平衡が骨吸収側に傾くと骨量が減少し、骨粗鬆症 に陥る。TNF-αは骨吸収を促進するサイトカインの一つとして知られており、間質細胞 やT細胞、B細胞 、内皮細胞 などに作用してRANKLと呼ばれる分子の産生を促進する。RANKLはTNF-αファミリーに属する細胞表面に発現する分子であり、RANKLに対する受容体として働くRANKに結合（RANKL/RANK 系）することにより骨髄 細胞から破骨細胞への分化 誘導に関与している。また、破骨細胞の形成にはRANKL非依存的な経路が存在することも示唆されている[ 10]
クローン病
LT-α （英語版 ） 3 ）もあれば、LT-β （英語版 ） 2 β1 ）もある。LTはTNF-αと同一の受容体を介して作用を発現し、類似した生物活性を有する。
腫瘍壊死因子（TNF）は固形癌に対して壊死を生じさせるサイトカイン として発見されたが、後に炎症 に関わる主要なサイトカインであることが判明した。当初、敗血症 のサイトカインストーム に対して抗TNF製剤が試みられたが効果はなく、1993年にはじめて関節リウマチ 治療に有効であることが報告された。インフリキシマブ は関節リウマチ以外の乾癬性関節炎 や強直性脊椎炎、ベーチェット病 （ぶどう膜炎のみ保険適応）、クローン病 では単剤投与可能であるが、関節リウマチにおいてはメトトレキサート との併用が有効性と関連があり義務化されている。エタネルセプト やアダリムマブ は併用の必要はないが併用時の方が効果は明らかに高い。関節リウマチの場合は4回目の投与で効果不充分ならば投与間隔が8週間ならば3mg/kgから10mg/kgまで増量可能であり、投与間隔が4週間ならば6mg/kgまで増量が可能である。低疾患活動性をしばらく維持できれば治療を中止することが可能である。
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